Drug off-target prediction: A case study with aldehyde dehydrogenase inhibitor

Aldehit dehidrogenaz (ALDH) enzimleri reaktif bileşiklerin metabolize ederek hücre içi homeostazı sağlayan büyük bir enzim ailesini oluşturur. Alkol ve ksenobiyotiklerin parçalanması, amino asitlerin geri dönüşümü ve retinoik asitin sentezlenmesi gibi önemli birçok biyolojik süreçte kilit rol oynarlar. ALDH'ın önemli bir özelliği de hem normal, hem kanser kök hücreleri için belirteç niteliğinde olmasıdır. ALDH'ın bu hücrelerde koruma, faklılaşma ve çoğalma üzerinde etkisi olduğu düşünülmektedir. ALDH3A1'in küçük molekül inhibitörü olan DIMATE'ın kanser hücreleri üzerinde büyümeyi engelleyici etkileri olduğu gösterilmiştir. İlaç kirliliği ya da çok hedefli ilaç, bir ilacın birden fazla protein hedefleyebildiğini ifade eder. İlacın kirliliği ona esneklik sağlamakla beraber aynı zamanda istenmeyen yan etkilere sebep olabilir. Dolayısıyla ilaç tasarımı sürecinde yan etkilerin tahmini, istenmeyen yan etkileri önleyebilmek için önemli bir adımdır. Geriye dönük protein-ligand yerleştirme (docking) hedef dışı etkileri bulmak için kullanılabilir, ancak verimsizdir ve yüksek bilgisayar gücü gerektirir. Buna bir alternatif ise farmakofor yöntemleridir. Farmakoforlar bir molekülün biyolojik hedefiyle etkileşebilmesi için gereken kimyasal ve geometrik özelliklerin bütünüdür. Bu çalışmada DIMATE'ın olası istenmeyen hedeflerini benzerlik prensipleriyle geriye dönük moleküler yerleştirme ve farmakofor temelli analizler yaparak tahmin ettik.