Characterisation of resistance mechanisms to alpelisib fulvestrant combination in advanced stage luminal a breast cancer in vitro & in vivo

PI3K yol ağı mutasyonları, hormon reseptörü (HR) pozitifliği ve HER2 negatifliği ile karakterize edilen Luminal A tipi meme kanserlerinde yaygın olarak gözlenmektedir. Alpelisib gibi PI3K inhibitörleri, PIK3CA-mutant meme kanserlerinin tedavisi için FDA tarafından onaylanmış olsa da, PI3K yol ağı inhibisyonunu telafi edici (kompansatuvar) sinyal yollarının aktivasyonuna yol açarak ilaç direncine neden olabilmektedir. Bu bağlamda, sunulmakta olan çalışmanın amacı, ileri evre PIK3CA-mutant meme kanserinin tedavisinde FDA onaylı alpelisib ve fulvestrant kombinasyonu ile ilişkili potansiyel direnç mekanizmalarını belirlemektir. Bu kapsamda, alpelisib/fulvestrant kombinasyonuna kazanılmış direnç geliştirmiş MCF7 ve T47D hücre hatları oluşturulmuş ve olası direnç yürütücülerini tanımlamak amacıyla karşılaştırmalı transkriptom analizi gerçekleştirilmiştir. Transkriptomik analizler, FGFR sinyal yolunun aşırı aktivasyonunun direnç gelişiminde temel bir mekanizma olduğunu ortaya koymuştur. FGFR-bağımlı direnç mekanizmalarının fonksiyonel etkisini aydınlatmak amacıyla, dirençli hücreler ve 3B (üç boyutlu) tümör sferoid modelleri, alpelisib/pemigatinib ilaç kombinasyonuna maruz bırakılmıştır. Bu çalışmalar, FDA onaylı pan-FGFR inhibitörü pemigatinibin, alpelisib ile kombinasyon halinde, alpelisib/fulvestrant dirençli hücre hatlarında ve 3B tümör sferoidlerinde sinerjistik bir büyüme baskılayıcı etki gösterdiğini ortaya koymuştur. FGFR yol ağının ve p110α'nın eşzamanlı inhibisyonu, in vivo ortamda ilaç dirençli tümör ksenograftlarında devam eden tümör gerilemesine yol açmıştır. Sonuç olarak, bu çalışma PIK3CA-mutant luminal A tipi meme kanserinde, alpelisib ve fulvestrant kombinasyonuna karşı gelişen ilaç direncinin temel bir aracısı olarak FGFR sinyal yol ağını tanımlamaktadır. Bu bulgular, PI3K inhibisyonu ile birlikte FGFR yol ağının hedeflenmesinin, ileri evre ve tedaviye dirençli luminal A meme kanserinde ilaç direncini aşmaya yönelik potansiyel bir strateji olabileceğini göstermektedir.