MEIS1 inhibisyonu ile hematopoietik kök hücrelerin çoğaltılmasının sağlanması

HKH'lerin en belirleyici özellikleri kendini yenileme ve birden çok hücre tipine farklılaşabilme yetenekleridir. Bu yetenekleri sayesinde HKH'ler tüm kan hücresi tiplerine dönüşebilirken, aynı zamanda vücudun gelecekteki hematopoetik aktivitesi için gerekli olan rejenerasyon kapasitesini de korumuş olurlar. HKH'ler, kendini yenileme yetenekleri sayesinde hematolojik rahatsızlıkların tedavisi için HKH nakillerinde sıklıkla kullanılmaktadır. Bu nedenle bu gibi tedavi edici uygulamalar için ex vivo HKH çoğaltılmasına yönelik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Daha önceki çalışmalarımızda Meis1 HKH suskunluk geninin farelerdeki delesyonunun HKH çoğalmasına yol açtığı gösterilmiştir. Meis1 geninin inhibisyonu kök hücre çoğaltılması teknolojilerinde terapötik bir hedef olarak karşımıza çıkmaktadır. Biz bu çalışmada Meis1 inihibisyonu ile birlikte HKH ekspansiyon teknolojileri geliştirmeyi hedefledik. Bu sebeple in siliko ve in vitro yaklaşımlar geliştirilmiştis. İn siliko çalışmalarda, Autodock Vina – PaDel ADV platformu ile kristalize Meis 1 homodomaine karşı bir milyondan fazla küçük molekül incelenmiştir. Bunu takiben, Meis1 lusiferaz raportör deneyleri, gerçek zamanlı PZR ile hedef gen analizleri , akış sitometrisi ile ex vivo ve in vivo HKH karakterizasyonu gerçekleştirilmiştir. Meis1 inhibisyonunun Meis1 hedef genlerin ve sikline bağımlı kinaz inhibitörlerinin ekspresyonlarını azalttığını ve hem fare hem de insan HKH'lerinin expansiyonunu tetiklediğini belirledik. Bu bulgular, Meis1 inhibisyonunun ex vivo HKH ekspansiyon teknolojilerinin geliştirilmesine önemli katkıları olacağını ve sitokinlere bağımlılığın azaltılabileceğini göstermektedir.