Quadrupedal gait in humans: Identification and partial characterization of a novel gene WD repeat domain 81 (WDRr81)

Serebellar ataksi, mental retardasyon ve dengesizlik sendromu (CAMRQ) insanda elayak üzerinde yürüme, dizartrik konuşma ve serebellar hipoplazi ile giden nadir bir sinir gelişimsel hastalıktır. Bu çalışmada, bu hastalıktan etkilenmiş akraba evliliği bulunan geniş bir aile incelenmiştir. Bağlantı incelemeleri ve homozigotluk haritalaması ile hastalık lokusu kromozom 17p13.1-13.3 üzerinde bulunan 7.1 Mb'lık bir bölgeye haritalanmıştır. Fenotipten sorumlu mutasyonu saptamak için, hastalık lokusu üç adet etkilenmiş birey ve iki adet taşıyıcının DNA örnekleri kullanılarak dizi yakalama mikro dizinleri ile yakalanmış ve yeni nesil DNA dizilemesi ile dizilenmiştir. Aile içi yayılım incelemeleri, nadir polimorfizmlerin belirlenmesi, genişletilmiş soyağacının taranması ve tahmin araçları gibi birçok süzgeç kullanılarak, WD repeat domain 81 (WDR81 ) geninin tahmini ifade varyantında p.P856L mutasyonu tanımlanmıştır. İfade incelemeleri insane beyninde en yüksek ifadenin serebellum ve korpus kallozumda olduğunu göstermiştir. Fare beyin dokularında yapılan incelemelerde Wdr81 RNA'sı serebellumda, özellikle Purkinje hücrelerinde gözlenmiştir. Hastalarda saptanan belirgin yapısal bozukluklar üst, orta ve alt serebellar pedünküller ve korpus kallosumda saptanmıştır ve bu genin ifade paterni ile uyumludur. Gelişen fare beyni ifade mikro dizin incelemeleri sonucu, genin embyonik günler arasındaki ifade paterninin nöronal farklılaşmada yer alan genlere paralel olduğu belirlenmiştir. Bu çalışma Mendel kalıtımı gösteren hastalıklarda sorumlu genin bulunması amaçlı yeni nesil dizileme teknolojilerinin kullanılmasının ilk örneklerinden biridir.