İnterlökin-10'un deneysel tıkanma sarılığı endotoksemisinde serum tümör nekrozis faktör-alfa ve dokulara etkisi

Tıkanma sarılığı, ekstrahepatik safra yolu patolojilerine veya pankreas patolojilerine bağlı olarak sık karşılaşılan bir klinik belirtidir (98). Son yıllarda, cerrahi tekniklerinde, anestezi uygulanmalarında, kullanılan antibiyotiklerde, preoperatif ve postoperatif hasta takibinde kaydedilen tüm gelişmelere rağmen, tıkanma sarılıklı hastalarda sepsis, kanama bozuklukları, yara iyilesmesinde gecikme, böbrek yetmezliği gibi komplikasyonlar mortalite ve morbiditeyi yüksek kılmaktadır (37, 106). Birçok deneysel ve klinik çalışma, hipotansiyonun, kanda bilirubin gibi toksik maddelerin varlığının, beslenme durum bozukluğunun, baskılanmış immün sistemin ve altta yatabilen malignitenin tıkanma sarılıklı hastalarda görülen komplikasyonlar hazırlayıcı etkenler olduğunu göstermistir (16. 37, 106, ISO). Ancak son yıllarda yapılan klinik ve deneysel calışmalarda, yukarıda sayılan hazırlayıcı etkenler bir şekilde önlendiğinde bile, tıkanma sarılığında mortalite ve morbiditenin yine yüksek olduğu rapor edilmiştir (106). Bunun üzerine araştırmalar bu problemin gerçek nedenine yönelmiş ve postoperatif komplikasyonların oluşmasında endotokseminin doğrudan ilgisi olduğunu saptamıştır (73. 74, 139, 151. 156). Antiendotoksin tedaviler ile endotoksinin olumsuz etkilerinin önlenmesi, endotokseminin, tıkanma sarılığındaki mortalite ve morbiditeden sorumluluğunun bir kanıtı olmuştur (10, 117, 153, 158). Kalın bağırsak endotoksinler için önemli bir havuz olmasına karşın, normal koşullarda, bunların vücudumuza herhangi bir zararı yoktur (147). Ancak tıkanma sarılığındaki patolojiye bağlı olarak gastrointestinal sisteme safra akımının olmaması ve karaciğerde Kupffer hücrelerinin klirens kapasitesindeki azalma sonucu %65 portal, %85 sistemik endotoksemi oluşmaktadır (38. 45. 105, 127, 146). Bakterinin kendisinin veya özellikle aerobik Gram (-) bakterilerin lipopolisakkarid yapıdaki bakteri duvarının toksik etkileri ile ortaya çıkan endotoksemide, birçok karmaşık ve zincir tepkimeler görülmekte, bunların etkisiyle de çeşitli fizyolojik sonuçlar ortaya çıkmaktadır (27, 12, 142). Ortaya çıkan fizyolojik sonuçlardan belki de en önemlisi spesifik şoktur (15, 63, 105, 149). Endotoksin, sitokin indükleyen prototipler grubu üyesidir (105, 142). Endotoksemi varlığında, özellikle lipopolisakkaridin ateşlediği endotoksemide ve Sepsis Sendromunda, monosit-makrofaj sisteminin etkin hale gelmesi ile proinflamatuar sitokinler salınır (105, 149). Bu sitokinler içinde anahtar konumunda olan, bir başka deyişle septik şokun tüm belirtilerinin açığa çıkmasına neden olan olayları başlatan sitokin, Tümör Nekrozis Faktör- a'dır (TNF-a) (13, 121, 122, 127, 148). TNF-a'nın uygulandığı deney hayvanlar veya gönüllü insanlarda, Gram(-) septisemide olduğu gibi renal, gastrointestinal, pulmoner problemler açığa çıkmakta, hipermetabolizma görülmekte, kapiller permeabilitede artış, laktik asidozis, hipotansiyon, pulmoner hipertansiyon tespit edilmektedir (46, 94, 105, 148, 149). Endotoksemide TNF-a'nın artmış serum seviyeleri ile multiorgan yetmezliği ve mortalite arasında doğru orantı olduğu bir cok çalışmada gösterilmiştir (3, 17, 45). TNF-a organizmadaki birçok etkisini, hem doğrudan hem de interlökin-1 (IL- 1), IL-6, IL-8, granülosit monosit-koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) gibi proinflamatuar sitokinlerle sinerjik etkide bulunarak gerçekleştirilir (148). Anahtar görevdeki TNF-a'nın, bu olumsuz etkilerini, son yıllarda yukarıda belirtildiği gibi anti-INF-a antikorları dışında, Pentoksifillin ve safra tuzları kullanılarak önlendigi rapor edilmiştir (17, 41). Bu konudaki diğer bir gelişme de, sitokin sentezini inhibe eden faktör (CSIF), yani interlökin-10 (IL-10)'dur (5, 87). T helper 2 lenfosit hücrelerinden salınan, IL-10 inflamasyonun kuvvetli bir inhibitörüdür (26, 72, 85, 88, 122, 123). IL-10, monosit ve doku makrofajlarında TNF-a'nın mRNA ekspresyonu ve gen transkripsiyonu üzerinde etkili olarak sentezini önler (5, 29, 136). Ayrıca IL-1, IL-6, IL-8 sentezini de azaltır (12, 72, 97, 122). Son zamanlarda gözler çok önemli etkileri nedeniyle IL-10'a çevrilmiştir. Tıkanma sarılıklı hastalarda, hem hastalığın doğal seyri nedeniyle yukarıda açıklandığı gibi endotoksemi görülmektedir, hem de bu hastalarda preoperatif birçok girişim yapılarak kolanjit gibi enfeksiyöz tablolar sıkça ortaya çıkmaktadır (105). Bu çalışmanın amacı, daha önce calışılmamış olan, tıkanma sarılık modelinde, deneysel endotoksemiyi takiben, IL-10'nun, serum TNF-a düzeyleri ve dokular üzerine etkilerini göstermektir. IL-10, sitokinler üzerinden etki ederek endotokseminin olumsuz sonuçlarını önleyebilir. Bu çalışma tıkanma sarılığının yüksek orandaki mortalite ve morbidite oranlarını azaltarak tedavide yeni yaklaşımların ortaya çıkmasına yol açabilir.