Investigating the role of nuclear receptor enhancers on gene transcription

Aktive edildiğinde, tip-I steroid nükleer reseptörleri (NR) hücre çekirdeğe taşınır ve gen ifadesi profilini kodlanmayan cis düzenleyici elementler (CRE) yoluyla değiştirir. Yine de gen transkripsiyonunu nasıl indükledikleri büyük ölçüde bilinmemektedir. Androjen reseptörü (AR) ve glukokortikoid reseptörü (GR), bu nükleer reseptörlerin iyi çalışılmış örnekleridir. Daha önce AR arttırıcıları üç ayrı işlevsel sınıfa ayrılmıştı ve bunların yalnızca küçük bir alt kümesi indüklenmişti. Bu indüklenebilir AR arttırıcıların kromatin merkezleri olduğunu ve hormon tedavisi üzerine ifadesi artmış genlerin promotörleriyle daha fazla etkileşime girdiğini gözlemledik. Birkaç bağımsız, kamuya açık fonksiyonel genomik veri setini entegre ederek, başlangıçta, GR arttırıcıları için bu sınıfları doğruladık. Daha sonra, promotör aktivitesi gibi bu arttırıcıların içsel fonksiyonel özelliklerini araştırdık. Aktivite için NR işgali gerektirmeyen belirli bir arttırıcı sınıfının, arttırıcı aktivitelerinin yanı sıra promotör aktiviteye sahip olduğunu keşfettik. Ayrıca bir¸cok dokuda çeşitli transkripsiyon faktörlerinin (TF) bağlanması için erişilebilir durumdaydılar. Daha sonra, her bir faktörün CRE etkileşim ağlarını (cistrome) grafik diyagramları olarak tanımladık ve bu ağlardaki bireysel elemanlar üzerinde diferansiyel transkripsiyon faktörü zenginleşmesini saptamak için mesaj geçiş algoritmasını entegre ederek puanlama yöntemi geliştirdik. Kavramın bir kanıtı olarak, bu yöntem, ifadesi artmış genlerin promotörleri üzerindeki AR veya GR zenginleştirmesini etkili bir şekilde yakaladı, bu bizim CRE işlevi ve gen ifadesi düzenlemesi konusundaki anlayışımızı geliştireceğini tahmin ediyoruz.