Yaban tip P53 taşıyan farklı kanser hücre hatlarında RNAtabanlı P53 aktivasyonu ve MDM2 inhibisyonunun eş zamanlıuygulanmasının antikanser etkisinin araştırılması

p53–MDM2 ekseni, hücresel stres yanıtlarının merkezi bir düzenleyicisidir ve bozulması tümör gelişimi ile tedaviye direnç oluşumuna katkıda bulunur. Bu çalışma, yabani tip p53 içeren A549 ve HCT116 hücre hatlarında p53–MDM2 eksenini modüle etmeye yönelik ikili bir RNA temelli stratejiyi araştırmıştır. Yaklaşım, p53 transkripsiyonunun küçük aktive edici RNA (sap53) ile artırılmasını ve p53'ün negatif düzenleyicisi olan MDM2'nin küçük engelleyici RNA (siMDM2) ile baskılanmasını içermiştir; her iki molekül de katyonik bir lipid taşıyıcı aracılığıyla hücrelere iletilmiştir. qPCR ve Western blot analizleri, sap53'ün p53 mRNA ve protein seviyelerini yükselttiğini, siMDM2'nin ise MDM2 ekspresyonunu azaltarak p53'ün degradasyonunu engellediğini ve endojen p53'ü stabilize ettiğini göstermiştir. Kombine uygulama, tekli uygulamalara kıyasla p53 birikimini daha fazla artırmış ve p21 ile PUMA gibi p53'ün aşağı akım hedeflerinin güçlü şekilde indüklenmesine yol açarak hücre döngüsü durması ve apoptozla ilişkili yolakları aktive etmiştir. Fonksiyonel analizler, bu ikili yaklaşımın proliferasyonu azalttığını ve en belirgin canlılık düşüşünün kombinasyon grubunda gerçekleştiğini ortaya koymuştur. Ayrıca, migrasyon ve invazyon analizleri hücresel hareketliliğin baskılandığını ve en güçlü inhibisyonun kombine uygulamada olduğunu göstermiştir; bu durum, güçlendirilmiş p53 sinyalinin büyüme baskılanmasına ve metastatik potansiyelin azalmasına katkı sağladığını ortaya koymuştur. MDM2 ekspresyon paternleri, p53 aracılı transkripsiyonel artış ile siRNA kaynaklı baskılanma arasındaki dengeyi yansıtmıştır. Genel olarak bulgular, eşzamanlı p53 aktivasyonu ve MDM2 inhibisyonunun p53 sinyalini güçlendirdiğini, proliferasyon ve hareketliliği baskıladığını ve antitümör yanıtları artırdığını göstermiştir. Böylelikle, katyonik lipid içinde saRNA ve siRNA'nın eş zamanlı verilmesi, fonksiyonel p53'e sahip tümörler için umut verici bir RNA tabanlı tedavi stratejisi sunmuştur.