The role of IRE1 in metaflammation and atherosclerosis

Obezitede endoplazmik retikulum (ER) ve mitokondri gibi anabolik ve katabolik organellere kronik olarak ve metabolik olarak yüklenilmesi, inflamasyona neden olan ana etmenlerden biridir. ER, protein, lipit ve kalsiyum metabolizması için kritik bir metabolik merkez olarak hizmet vermektedir. ER, Katlanmamış Protein Yanıt (KPY) olarak bilinen, evrimsel olarak korunmuş, adaptif bir stres tepkisini başlatarak hayati fonksiyonların ve homeostazın yeniden kurulmasını sağlamaktadır. Bununla birlikte, uzun süreli, üstesinden gelinemeyen stres durumlarında, ER KPY'yi, pro-inflamatuar ve pro-apoptotik sinyal yolaklarını başlatması için uyarabilir. KPY aktivasyonu ve aterosklerosis arasında sıkı bir bağ vardır, çünkü aterosklerotik plak oluşumunun her aşamasında KPY aktivasyonu görülmektedir. Belirli KPY enzimlerini modüle edebilen küçük moleküllerin keşfedilmesiyle, metabolik hastalıklarda ER stresin terapötik olarak sınırlanması büyük ilgi uyandırmaktadır. Bu KPY modülatörleri, her bir, KPY yolağının aterosklerosis indüksiyonuna farklı katkısını anlamak için yeni araçlar sağlayabilir. Bu çalışmamda, IRE1'in RNaz substratlarını makrofajlarda tanımlamak için KPY'de bir kinaz ve endoribonükleaz (RNaz) özelliği olan inositol gerektiren enzim-1 (IRE1)'in çok özel bir RNaz inhibitörünü kullandım. RNA dizilimi yöntemini kullanarak, IRE1'in RNA etkinliğinin makrofajlardaki birçok pro-aterojenik ve pro-inflamatuar genini düzenlediğini keşfettim. Çalışmalarım, IRE1'in RNaz hedefi olan XBP1 aracılığıyla lipit fazlalığının neden olduğu inflamatuar cevabı düzenlediğine dair güçlü kanıtlar sağlanmaktadır. Veriler, IRE1'in RNaz aktivitesine özgü inhibitörlerinin, mtROS üretimini ve NLRP3 inflamazom aktivasyonunu bloke ederek hem fare hem de insan makrofajlarında inflamasyon tepkisini lipit kaynaklı ER stres tepkisinden ayırabildiğini göstermektedir. Ayrıca, IRE1'in RNaz aktivitesinin iki farklı küçük molekül inhibitörünün, hiperkolestrolemik ApoE eksikliği olan (ApoE- / -) farelere uygulanması, hem dokularda hem de T yardımcı-1 tipi bağışıklık tepkisinde pro-aterojenik sitokin seviyelerinin bastırılmasına yol açmıştır. Böylece aterosklerozun ilerlemesi engellenmiştir. Bu sonuçlar, küçük molekül inhibitörleri ile IRE1'in RNaz aktivitesinin terapötik ayarlamasının ateroskleroz tedavisi için daha da geliştirilebileceğini ortaya koymaktadır