A comparative molecular dynamics study of methylation state specificty of JMJD2A

Histonların translasyon sonrası modifikasyonları ile oluşan moleküler kod, hücre içerisinde histon olmayan proteinler tarafından okunmakta ve kromatinin işlevinin düzenlenmesinde kullanılmaktadır. Histon 3 kuyruğunun 9. lizininin metilasyonu, çoğunlukla trimetilasyonu, heterokromatin oluşum proteini 1'in (HP1) ve DNA metil transferaz'ın (DNMT) da görev aldığı iyi bilinen bir yolak aracılığıyla heterokromatin oluşumunu ve devamlılığını tetikler. Jumonji domeni içeren 2A (JMJD2A), H3 kuyruğu üzerindeki trimetillenmiş lizin9 ve lizin36'nın metil gruplarını özgün olarak uzaklaştıran bir demetilazdır. Bu enzim monometillenmiş lizinler üzerinde hiçbir aktivite göstermezken dimetillenmiş lizinlerde trimetillenmişlere göre 20 kat indirgenmiş bir aktivite gösterir.Bu enzimin kendi substratlarının metil seviyelerinin ayırtına nasıl vardığını anlamak için, enzimin katalitik domeniyle monometillenmiş, dimetillenmiş ve trimetillenmiş H3 kuyruklarının komplekslerinin moleküler dinamik (MD) simülasyonlarını yaptık. Simülasyon sonrasında bazı atomların konumsal dalgalanmalarının analizini yaptık, hidrojen bağlarını tespit ettik ve bazı kritik uzaklıkları hesapladık. Metilamonyum başının aktif yerde uygun bir biçimde konumlanmasında su moleküllerinin ve oksijenlerce oluşturulmuş cebin önemini ortaya koyduk. Konuyu ayrıca enerji açısından ele aldık; bağlanma enerjisini ve bağlanma enerjisine her aminoasidin katkısını hesapladık. Bulgular bağlanmanın büyük oranda van der Waals ve Coulumb etkileşimlerince sağlandığını ortaya koymakta. Ayrıca 8. arjininin substrat peptidin bağlanmasında ve stabilitesinin sağlanmasındaki önemini gösterdik.