A comprehensive study of K-Ras protein and its oncogenic mutations: A dynamic point of view

K-Ras kanserde en sık mutasyona uğrayan protein olup kanserin oluşumunu, ilerlemesini ve ilaç direncini tetikleyerek her yıl sayısı milyonu bulan insan ölümüne yol açar. Ne yazık ki kanser tedavisinde bu proteini doğrudan hedefleyen bir ilaç henüz yok. Protein dinamiği bilgisinden yararlanan son çalışmalar ümit vaad etse de K-Ras'taki dinamik süreçlerin nasıl düzenlendiği hala aydınlatılmış değil. Oysaki bir proteinin işlevi içsel dinamik süreçlerin düzenlenmesiyle ilgilidir ve bu düzenleyici mekanizmaları anlamamız mutant K-Ras üzerinde ilaç hedefi olabilecek bölgeleri ortaya çıkarmamız için yeni imkanlar yaratabilir. Bu çalışmada, K-Ras'taki dinamik süreçlerin düzenlenmesi ile nükleotit bağlanması ve mutasyonların buna etkisini inceledik. Bu amaçla kanser hastalarında en sık rastlanan mutasyon olan G12D'yi seçip doğal tip (K-RasDT) ve mutant (K-RasG12D) formların hem aktif hem de inaktif durumlarının moleküler dinamik simulasyonlarını yaptık. K-Ras'ın bu farklı formlarının dinamik özelliklerini karşılaştırmak için simulayon verisini farklı yöntemleri birleştirerek analiz ettik. K-RasDT analiznin sonuçları literatürdeki deney sonuçlarıyla mükemmel örtüştü ve mutant formun analizleri için iyi bir referans noktası oldu. Sonrasındaki K-RasG12D analiziyle G12D mutasyonunun yapısal ve biçimsel değişimleri tetikleyerek proteinde karakteristik korele hareketlerin oluşumunu sağladığını gösterdik. Dahası, proteindeki korele hareketlerin nedensellik ilişkisini ortaya çıkarabilen yeni bir yaklaşım geliştirdik. Koşullu gecikmeli korelasyon hesabına dayalı bu yaklaşımla K-Ras'taki dinamik süreçleri kontrol eden bölgeleri aydınlatmayı başardık. Tüm analiz sonuçlarını birlikte yorumlayarak K-RasG12D üzerinde yeni bir ilaç hedefi bölgesi bulduk ve buraya bağlanabilecek molekülleri yanaşma tekniğiyle taradık. Burada bulunan K-Ras dinamiklerini kontrol eden bölgelerin gelecek ilaç keşfi çalışmalarında yeni fırsatlar sunacağını umuyoruz.