Investigation of engineered anti-vegf antibodies for cancer treatment

Monoklonal antikorlar (IgG'ler), yüksek spesifiklikleri ve diğer olumlu özellikleri nedeniyle kanser de dahil olmak üzere birçok hastalık için güçlü terapötiklerdir. Bununla birlikte, büyük boyutları katı tümörler gibi büyük biyolojik doku kütlelerine penetrasyonlarını sınırlamaktadır. Tek zincirli değişken parçacıklar (scFv'ler) ise daha küçük boyutlarından dolayı daha iyi doku penetrasyonuna sahiptir. Yine de, sabit bölgelerin (domain) olmaması nedeniyle scFv'ler, ana IgG'leri ve hatta Fab parçacıkları kadar termal olarak kararlı değildir ve bu, terapötik uygulamalar için bir zorluk teşkil etmektedir. Bu nedenle, bu tezde, scFv'lerin termal stabilitelerini arttırmak üzere genel bir yöntem geliştirmeyi hedefledik. Anti-anjiyojenik tedavi, katı tümörlerin ayırt edici özelliği olan tümör aracılı anjiyogenezde kritik bir öneme sahiptir. Bevacizumab (IgG), anti-anjiyojenik tedavi için geliştirilen ilk terapötiktir ve halen klinikte, çoğunlukla kemoterapi ile kombinasyon halinde çeşitli katı tümör tiplerinde kullanılmaktadır. Bu tezde, bevacizumab'dan türetilen anti-VEGF scFv'leri geliştirdik ve bu scFv'ler transgenik zebra balığı modelinde bevacizumab ile karşılaştırıldığında daha iyi anti-anjiyogenik etkinlik gösterdiler. Ardından, hesaplamalı yöntemler dahil rasyonel tasarım yaklaşımları ve maya yüzeyi gösterimi dahil yönlendirilmiş evrim teknikleri kullanarak, termal olarak daha kararlı scFv varyantları elde ettik. Bunların en yükseği yabanıl tip scFv ile karşılaştırıldığında yaklaşık 10 ºC daha yüksek geçiş orta noktasına (T1/2) sahiptir. Bu tezde açıklanan bu yöntem, herhangi bir türde antikor veya antikor parçacığının termal stabilitesini arttırmak için kullanılabilir.