Identifying plant based small molecule inhibitors for biologically important targets in cancer

Bu çalışmada ikincil bitki metabolitlerinin kanser türleri üzerinde potasiyel ilaç etkisi araştırılmış ve oluşturduğumuz bitki tabanlı ilaç kütüphanesi taranarak biyolojik olarak önemli hedeflere bitki kökenli küçük molekül inhibitörleri saptanmıştır. Bu çalışmada iki proje yürütülmüş ve bu amaçlara yönelik yeni metodlar geliştirilmiştir.İlk bölümde kemoterapik ilaçlarıda içine alan iç ve dışetkenlerin neden olduğu bir çok oksidatif DNA hasarları ve fonKsiyonel tekil baz değişimlerini düzelten nükleotideksizyon tamir (NET) makenizması hedef alınmıştır. DNA tamir mekanizmları DNA hasarlarına karşı direnç sağlayarak hücrenin yaşamsallığını korur ve genetik materyalin stabil olarak korunmasını sağlar. DNA tamir mekanizmalarının inhibe edilmesi bir çok kanser ilacının hücre toksitesi ve iyonlaştırıcı radyasyonun etkisini artırmak için gereklidir. Çünkü genelde kemoterapik ilaçların ve radyasyonun hücre toksitesi yaptıkları DNA hasarından kaynaklanmaktadır. Biz bu çalışmada NET mekanizmasında bulunan iki önemli protein için bitkisel kökenli küçük molekül inhibitörleri bulduk. Bu proteinler DNA polimeraz ß ve mitokondriyal DNA polimeraz ? tümörlerin direncinin düşürülmesi için olası hedefler olarak şeçilmiştir. DNApolimeraz ß' nin bilinen aktif bölgesi için saptadığımızinhibitör daha önce literatürde bulunanlara göre protein ile dahakuvvetli etkileşim göstermektedir. Literatürde ilk kez mitokondriyal DNA polimeraz ? ' nın etkileşim yüzeyi için 3 adet kuvvetle olası inhibitör bulunmuştur.İkinci bölümde, biyolojik olarak önemli, kanseri de içeren çeşitli hastalıklar için hedef olma potansiyeli yüksek olan üç domaine özgü bitki sekonder metabolitlerini inceledik. İlaç tasarımına sağladığı avantajlardan dolayı, moleküler hedef-sınıf özgülüğü bilgisine olan ilgi artmaktadır. Ancak, moleküler hedeflerin özelliklerini belirlemeye yönelik çalışmalar özgülükleri beliryebilecek sistematik metodlara haiz değildir. Biz domain-sınıf özgülüğünü analiz ve belirlemeyi sağlayacak yeni bir yöntem geliştirdik ve bu amaçla ligandları ayırt etmek için bağlanma enerjilerinin Gibbs dağılımını kullandık. PDZ, BROMO ve SPRY domainleri için sırasıyla Triterpenler, Stilbenler ve Steroid alkaloitleri belirledik.