Detection of phosphorylation signatures specific to cancer-related PI3-Kinase isoform P110ALPHA and P110BETA

PI3K sinyal yolu, birçok fizyolojik aktivite için gereklidir, ancak genellikle kanser oluşumu sırasında bozulur. PIK3CA ve PIK3CB genleri tarafından kodlanan PI3K p110 alfa ve beta izoformları, PI3K yolağını aktive etmek için PIP2'yi PIP3'e fosforile eden lipid kinazlardır. Bununla birlikte, bu izoformların farklı moleküler hedefleri henüz keşfedilmemiştir, bu da hedefe yönelik tedaviyi sorunlu hale getirir. Kanser genomik araştırmasına göre, PIK3CA geni kanserlerde yaygın olarak değiştirilir, ancak PIK3CB geni sıklıkla amplifiye edilir. Pan-PI3K inhibitörlerinin klinik kullanımı yan etkilere yol açtığından, izoforma özgü inhibitörlerin geliştirilmesine yol açmıştır. Bununla birlikte, bu ilaçların aşağı yönde alternatif sinyal sistemlerini tetikleyerek tek ajan tedavisine dirence yol açtığı gösterilmiştir. Araştırmamız, PI3K izoformlarının ayırt edici protein-protein etkileşimlerinin yanı sıra, bunun sonucunda ortaya çıkan, belirli hücresel aktivitelerin çok önemli belirteci olabilecek farklı fosfo-proteomik imzaları ortaya çıkarmayı amaçlamaktadır. Bu, yalnızca p110 alfa veya p110  izoformlarına bağımlı olan izojenik MEF hücreleri, izoforma özgü farmakolojik inhibitörler BYL-719 ve KIN 193, ve fosforilasyon seviyelerini belirlemek için yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi tabanlı bir yöntem kullanılarak gerçekleştirilecektir. Bu çalışmada keşfedilen öngörücü biyobelirteçler, PI3K hedefli ilaçlardan fayda görecek hastaları belirlemek ve yolak inhibisyonuna yanıt olarak ortaya çıkabilecek direnç mekanizmalarını daha iyi anlamak için kullanılabilecektir.