Molecular mechanisms of senescence response to transforming growth factor-beta in liver cancer

Hepatoselüler kanser dünyada beşinci sıklıkta görülen kanser türüdür vehepatit b ve c virüsü enfeksiyonlarına, yüksek alkol tüketimine ve aflatoksin b1'emaruz kalmak gibi etiyolojik faktörlere bağlı olarak gelişir. Genetik heterojenliközelliği ile karakterize edilen karaciğer kanseri çok basamaklı bir hastalık olmasıözelliği ile de tedavi edici opsiyonlar bakımından sınırlıdır. Daha önce elde edilenbilgiler ışığında, hücre yaşlanmasının ölümsüzleşme karşıtı bir mekanizma olduğu vebu yönüyle de karaciğer kanserleri de dahil olmak üzere birçok kanser türünde habisoluşuma engel olan bir bariyer olduğu düşünülmektedir. Ancak tümör karşıtı bumekanizmanın karaciğer kanserindeki rolü tam olarak bilinmemektedir.TGF-ß çok yönlü bir sitokin olup, hücre yaşlanması ve karaciğer hastalıklarıda dahil olmak üzere birçok hücresel işlemde rol aldığı belirtilmektedir. Dahaönceleri, TGF-ß'ya bağlı yaşlanma gözlemleri birçok hücre için belirtilmiş olduğuhalde bu konu karaciğer hücreleri için çalışılmamıştır. Yeni elde ettiğimiz bulgularagöre, farklı karaciğer hastalık dokularında görülen TGF-ß ifadesi, yine aynıdokularda tespit edilen hücre yaşlanması sıklığıyla benzerlik göstermektedir. Bundanyola çıkarak, TGF-ß sitokininin karaciğer rahatsızlıklarında görülen yaşlanma ileilintili olabileceğini düşündük. Epitel kökenli iyi diferansiye beş karaciğer kanserihücre hattı TGF-ß muamelesi ile birlikte yaşlanma belirtgeci için pozitif aktivite ilekarakterize olan hücre bölünmesinde inhibisyon göstermiştir. TGF-ß ile birdakikadan daha az muamele bile çok belirgin bir yaşlanma yanıtı oluşturmak içinyeterli olmuştur. Iyi diferansiye hücrelerde görülen yaşlanma yanıtı c-myc düşüşü vekarşıt p15Ink4b ve p21Cip1 protein artışı ile ilintilidir. Öte yandan TGF-ß tarafındantetiklenen yaşlanma yanıtı Nox4 artışı, hücre içi reaktif oksijen türleri birikimi vekalıcı dna hasarı yanıtı olarak nükleer 53BP1 odaklarının oluşmasıyla ilişkilidir.Dahası, deri altı tümörlerinde, tumor içi TGF-ß enjeksiyonu çok belirgin yaşlanmayanıtı geliştirmiş ve bu yanıt tümör engelleyici sonuçlar doğurmuştur.Diğer taraftan, mezenkimal kökenli kötü diferansiye hücre hatları TGF-ß'yabağlı yaşlanma yanıtına direnç göstermektedirler. Bu hücre hatlarında TGF-ß sinyalyolağında herhangi bir sorun olmadığını tespit ettik. Direnç mekanizmasının kısmenzeb2 protein miktarındaki artışa, p15Ink4b delesyonuna ve pRb eksikliğine bağlıolduğu gösterildi. Bununla birlikte bu hücrelerde Nox4 artışı ve reaktif oksijentürlerinde birikimi gözlemleyemedik. Öte yandan Huh7 hücrelerini devamlı TGF-ßmuamelesine maruz bıraktığımızda dirençli klonlar elde ettik. Dirençmekanizmasının kısmen Smad yolağındaki bozukluklara ve kalıcı epitel-mezenkimaldönüşüme bağlı olduğu tespit edilmiştir.İlginç olarak, devamlı muamele edilen dirençli klonları TGF-ß'dan kurtarıpelde ettiğimiz ikincil klonda TGF-ß yanıtının geri gelmediğini gözlemledik. Bu geridönüşümsüz direnç mekanizmalarının temelinde olası epigenetik regülasyonların rolaldığıyla ilgili sonuçlar elde ettik.Sonuç olarak, bu çalışmada elde edilen bulgular yaşlanma yanıtı oluşturanmekanizmalarla TGF-ß'nın tümör karşıtı özelliği arasında yakın bir bağlantıkurmaktadır. Bundan başka, kötü diferansiye hücre hatlarındaki direnç için kısmiaçıklama da getirmiş bulunuyoruz. Uzun dönem TGF-ß muamelesi sonucundaoluşan direnç için de mekanizmalar üzerinde detaylı çalışmalar yürütmüşbulunuyoruz. Netice itibari ile, TGF-ß sinyal yolağının iyi diferansiye karaciğerkanserlerinde tümör karşıtı tedavi edici özelliği konusunda önemli ipuçlarısunuyoruz.