Reactivation of telomerase reverse transcriptase gene in liver cancer

Hepatoselüler Karcinoma (HSK) dünyada görülen kanser kaynaklı ölüm vakalarının ana sebeplerinden biridir. HSK farklı risk faktörlerine sahiptir ve heterojen bir moleküler ve patolojik temel üzerine oluşmaktadır. HSK' ya karşı daha etkili tanı ve tedavi seçenekleri geliştirmek için, hepatoselüler immortaliteye sebep olan mekanizmaların açıklanması önem kazanmaktadır. Telomeraz geninin yeniden aktive edilmesi HSK hücreleri için kritik bir aşamadır. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda, TERT geninin promotör bölgesinde mutasyonlara rastlanmıştır ve bu mutasyonların normalde var olmayan bir promotör motifi oluşturarak TERT geninin ifadesini arttırdığı düşünülmektedir. Bu çalışmada, HSK hücre hatlarındaki TERT promotör mutasyon oranı %60, tümör örneklerindeki mutasyon oranı ise % 34 olarak belirlenmiştir. TERT mutasyonlarının yüksek oranları, HSK oluşumunda önem taşıdıklarına işaret etmektedir. Yaptığımız analizlerde STAT1 transkripsiyon faktörü, TERT mutasyonlarının oluşturduğu yeni motife bağlanabilecek bir aday transkripsiyon faktörü olarak ön plana çıkmıştır. STAT1'in TERT gen ifadesi üzerine olan etkisini araştırmak için HSK hücreleri interferon-α ile muamele edildi ve bunun TERT promotör mutasyonu taşıyan HSK hücre hatlarında TERT gen ifadesini arttırdığı belirlendi. STAT1 gen ifadesi RNA interferaz yöntemi ile düşürülerek bunun TERT gen ifadesi üzerine yaptığı etki araştırıldı. TERT promotör mutasyonu taşıyan HSK hücre hatlarında STAT1 gen ifadesi düşürüldüğünde, TERT gen ifadesinin azaldığı ve IFN-α muamelesinin TERT gen ifadesi üzerine olan etkisinin de yok olduğu gözlendi. Mutasyon taşımayan hücre hatlarında ise, IFN-α muamelesinin ve STAT1 gen ifadesinin düşürülmesinin TERT gen ifadesi üzerine etkilerinin bulunmadığı tespit edildi. Bu sonuçlar, TERT promotör mutasyonlarının hepatoselüler immortalite üzerinde önemli bir etkisinin olduğunu ve bu mutasyonların HSK oluşumunun önlenmesi amacıyla kullanılabileceğini göstermektedir.