Liver regeneration: Potential roles of mesenchymal stem cells and toll like receptors

Karaciğer, viral enfeksiyonlara toksik reaksiyonlara ve kanser oluşumuna bağlı olarak oluşan hepatosit kaybına cevap olarak kendini yenileyebilme kapasitesine sahiptir. Şimdiye kadar karaciğer rejenerasyonu geniş çapta çalışılmış olmasına rağmen, bu işleme katılan faktörler hala yoğun olarak çalışılmaktadır. Mezenkimal kök hücrelerin (MKH) farklılaşması ve immün baskılayıcı potansiyelleri kadar hasarlı bölgeye yönelme ve yerleşme kapasiteleri de onları karaciğer rejenerasyonunda önemli kılar. Ayrıca MKH'lerin bağışıklılığı düzenleme mekanizmalarına katılan toll benzeri reseptörler (TLR) de bu işlemde rol alıyor olabilirler. Bu çalışmadaki ana amacımız karaciğer rejenerasyonu esnasında MKH ve TLR'lerin iyileşme sürecine olası katkılarını araştırmaktır. Öncelikle, kısmi hepatektomi sonrasında TLR mesaj dağılımı belirlendi. Sonra, MKH'ların karaciğer rejenerasyonu esnasında hasarlı bölgeye yerleşme kapasiteleri kısmi hepatektomi (PH) yapılmış veya normal sıçanlardan alınan MKH'lerin işaretlenmesi sonrasında yine PH'lı sıçanlara geri verilmesiyle araştırıldı. Çalışmanın ileri evresinde, karaciğer rejenerasyonunda önemli olan bazı TLR'lerin mRNA ifade temelli profilleri ya sadece PH yapılmış ya da PH yapıldıktan sonra işaretli MKH enjekte edilmiş sıçanlarda araştırılmıştır. Son olarak, TLR'lerin, MKH'lerin bağışıklılığı düzenleyici özelliklerindeki rolleri araştırılmıştır. Sonuçlarımız normal ve bir günlük PH geçirmiş sıçanlardan alınan MKH'lerin, PH geçirmiş hayvanlara verildikten sonra o bölgeye yerleştiğini göstermektedir. Ayrıca PCR çalışmalarımız MKH enjeksiyonunun, MKH almamış PH geçirmiş karaciğerdekine göre TLR2, 3 ve 9 gen mesaj ifadelerini arttırdığını saptadık. Bu nedenle, verilerimiz gösteriyor ki PH 3. gün sonrası karaciğer rejenerasyonu süresince, MKH'lerin yaralanma bölgesine yerleşmesi en yüksek seviyededir ve TLR'ler bu hücrelerin karaciğere çağırılmalarında rol oynamamaktadırlar. Bunun aksine enjekte edilmiş MKH'ler TLR ifadesini cis veya trans şekilde yönlendirmektedirler. MKH'lerin non-immünogenik olarak bilinmelerine rağmen, bu çalışmada kemik iliğinden izole edilen MKH'lerin birçok TLRı ifade ettikleri saptanmıştır ve bulgularımız bu TLR'lerin uygun ligandlarla uyarıldıklarında sitokin salgılanmasında fonksiyonel olduklarını göstermiştir. Son olarak, bu hücrelerin CD11b, CD45, CD90 ve CD117 gibi çok önemli yüzey belirteçlerine pasaj sayısına bağlı olarak farklı derecelerde değiştiğini saptadık ve bu bulgular kullandığımız MKH popülasyonunda ya alt grupların, ya da kontamine hücre gruplarının bulunduğunu düşündürmektedir. Belki de bu hücre grupları MKH'lerin uyarıcı özelliklerini yönlendirmektedirler.