Kelch benzeri ECH ilişkili protein 1 ile nükleer faktör eritroid 2 ilişkili faktör 2 protein etkileşimine yönelik yeni inhibitörlerin moleküler modelleme uygulamaları ile geliştirilmesi

Nükleer Faktör Eritroid 2 İlişkili Faktör 2 (NRF2), insanlarda hücresel antioksidan tepkinin düzenlenmesinde anahtar bir transkripsiyon faktörüdür. Ayrıca NRF2, inflamasyon ya da hasar sonucu oluşan oksidatif strese karşı koruma sağlayan antioksidan proteinin ekspresyonunu düzenleyen önemli bir lösin fermuar (bZIP) proteinidir. Oksidatif stres koşulları altında Kelch Benzeri ECH İlişkili Protein 1 (KEAP1)'in aktivitesi azalır ve NRF2 çekirdekte birikir. Bu şekilde KEAP1, hücresel stresin kritik bir sensörü olarak işlev görür. KEAP1-NRF2-ARE yolağı, oksidatif stresi nötralize eden ana koruma mekanizmasıdır. Bu yolağın kanser, kalp-damar hastalıkları, diyabet, otoimmün hastalıklar gibi birçok hastalıkta koruyucu etkisi bulunmaktadır. Son yıllarda bu yolağın farmakolojik inhibisyonu, oksidatif stres ile karakterize edilen birçok kronik hastalığın tedavisi için umut verici olmaya başlamıştır. Bu tez çalışmasında, KEAP1-NRF2 etkileşimini hedef alan yeni inhibitörlerin moleküler modelleme teknikleri ile geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Bu doğrultuda, ChEMBL ve BindingDB veri bankalarından taranan 400 adet kimyasal bileşik KEAP1-NRF2 etkileşimine yönelik moleküler kenetlenme yöntemi ile incelenmiştir. Ayrıca, bu bileşiklerin vücuttaki Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma, Eliminasyon (ADME) özellikleri gibi ilaç metabolizmasını etkileyen temel parametreler ile farmakokinetik açıdan uygunlukları değerlendirilmiştir. Böylece, kanser, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve nörodejeneratif bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli patofizyolojik süreçlerde etkili olan oksidatif stresin düzenleyicisi olarak görev alan KEAP1-NRF2 yolağını hedef alan, yan etkisi düşük ve daha etkin yeni ajanların moleküler modelleme yöntemleri ile geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Sonuç olarak, bu yolağa yönelik yeni inhibitörlerin geliştirilmesi; zaman, maliyet ve insan gücü gereksinimlerini en aza indirerek, bilimsel ve ekonomik açıdan yüksek katma değer taşıyan bir tez çalışması ortaya koymayı hedeflemektedir.