Characterization of chemosensitivity profiles of breast cancer cell lines, with and without stem cell like features

Meme kanseri, teşhisindeki zorluk ve tedaviye direncinden dolayı dünyada en ölümcül ikinci kanserdir. Literatürdeki son çalışmalar göstermiştir ki meme tümörleri diğer katı tümörler gibi kanser kök hücresi (KKH) olarak adlandırılan bir sup-grup içermektedir. KKH`lerinin kanser tedavilerine dirençli yapılarından dolayı öldürülmesi güçtür. İlacın etki etmediği bu grup hücreler tedavi sonrası tümörün nüksetmesine neden olmaktadır. Bilinen bazı meme kanseri hücre hatları ise genel olarak KKH gibi davranmakta ve kanser kök hücresi-benzeri hücre hatları olarak adlandırılmaktadırlar. Bu çalışmada temel olarak KKH benzeri ve KKH benzeri olmayan hücre hatlarını, gen ifadesi ve bu iki gruba ayrı ayrı etki eden ilaçlara verdikleri cevaplara dayanarak karakterize etmeyi amaçladık. Bilinen hücre hatlarının çoğunun gen ifade ve ilaçlara hassasiyet bilgisini içeren iki veritabanı kullandık, Kanser Hücre Hatları Ansiklopedisi (Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) and Kanser Genom Projesi (Cancer Genome Project, CGP). Meme kanseri hücre hatlarının gen ifade bilgisi, bu hücre hatlarını KKH benzeri ve KKH benzeri olmayan gruplara ayırabilen 2 farklı gen listesini in siliko analizler sonucunda elde etmek için kullanılmıştır. Bu gen listelerini Patentlenebilen ve Patentlenemeyen listeler olarak adlandırdık. Buna ek olarak KKH benzeri hücrelere ve KKH benzeri olmayan hücrelere ayrı ayrı etki edebilecek ikişer ilaç (sırasıyla, Midostaurin, Elesklomol, Panobinostat ve Lapatinib) belirledik. Daha sonra bu bulguları in vitro çalışmalarla doğruladık. Patentlenemeyen gen listesini mikroarray bilgisi ile uyumlu olmamasından dolayı doğrulayamadık. Öte yandan, Patentlenebilen gen ifadesi mikroarray verisiyle uyumlu sonuç verdi. Aynı zamanda iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı ifade farkı elde ettik. Seçilen 4 ilaçtan, Panobinostat ve Lapatinib KKH benzeri olmayan hücre hatlarına daha etkili iken, Midostaurin KKH benzeri hücre hatlarında yüksek toksisite gösterdi. Daha derin araştırmak için hücre hatlarını kök hücre özelliklerini arttırmak amacıyla 3 boyutlu kültürde büyüttük. Ancak KKH benzeri olarak belirlenen hucre hatlarından sadece MDA-MB-157 hücre hattı beklenen sonucu verdi. Buna ek olarak, bu hücre hattı Lapatinib ve Panobinostat ilaçlarına karşı direnç artışı gösterirken, Midostaurin ilacına karşı daha hassas hale geldi. Korelasyon analizleri gösterdi ki bazı genler seçilen ilaçlar için potansiyel biyobelirteç görevi görebilir. Sonuç olarak, bu çalışmada KKH benzeri hücre hatlarını KKH benzeri olmayan hücre hatlarından ayırabilecek çeşitli genler önerilmiştir. Uzun vadede Midostaurin KKH benzeri hücreleri; Lapatinib ve Panobinostat KKH benzeri olmayan hücreleri hedefleyen potansiyel ilaç olabilir.