Kolekalsiferolün yeni katı dozaj formunun QBD yaklaşımı ile geliştirilmesi

Bu çalışmada, yağlı bir faz içerisinde mikro düzeyde çözünmüş kolekalsiferolün enkapsülasyonu yöntemi ile stabilitesi artırılmış olan bir katı dozaj formunun geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu bağlamda, "Tasarım ile Kalite (QbD)" yaklaşımıyla Kolekalsiferol 100.000 IU konsantre kuru toz formunda bir ara ürün ve Kolekalsiferol 2000 IU Tablet bitmiş ürün formülasyonu ve üretim prosesi geliştirme çalışmaları yapılmıştır. Tasarım ile kalite (QbD), ürün ile proses dizaynı ve geliştirilmesinde, formülasyon ve proses değişkenlerini kontrol etmeyi ve anlamayı sağlayan sistematik bilimsel bir yaklaşımdır. Kritik Kalite Özellikleri (Critical Quality Attributes - CQAs), kritik kalite özelliklerini etkileyen formülasyon değişkenleri ve Kritik Proses Parametreleri (Critical Proses Parameters - CPPs) belirlenmesi için Hata Türü ve Etki Analizi (Failure Mode and Effects Analysis, FMEA) risk değerlendirme yöntemi bazlı çalışılmıştır. Ön formülasyon ve formülasyon çalışmalarında üretim prosesi yöntemi seçimi yapılmıştır ve bazı bağımsız formulasyon ve proses değişkenleri "bir seferde bir faktör" deneyleri ile belirlenmiştir. Başlangıç risk değerlendirmeleri sonrasında yapılan laboratuar ölçekli formülasyon çalışmaları ile kritik kalite özelliklerini yüksek oranda etkileyen faktörler daha sonra yapılacak optimizasyon çalışmaları için belirlenmiştir. Kolekalsiferol içeren final emülsiyonun taşıyıcı eksipiyanlar üzerine spreylenmesi ve kurutma işlemi, Minitab programı kullanılarak yapılacak olan optimizasyon çalışması için seçilmiştir. Spreyleme prosesinde ürün sıcaklığı, kurutma prosesi süresi ve giriş hava mutlak nem değeri parametreleri faktör olarak belirlenerek Minitab > DOE > Screening modül kullanılarak bir çalışma dizaynı oluşturulmuştur. Çalışma dizaynındaki 13 ölçek büyütme serisi üretilerek analiz sonuçları Minitab programına veri seti olarak girilmiştir. Veri setlerinin istatistiksel analizi ile faktörlerin kritik kalite özellikleri ile ilişkileri ve her bir faktörün etki gücü tespit edilmiştir. Spreyleme prosesinde ürün sıcaklığı ve kurutma prosesi süresinin BHT miktar tayini, Kolekalsiferol miktar tayini ve Kolekalsiferol çözünme hızı kritik kalite özellikleri (CQAs) üzerine etkileri, p değerleri 0.05'ten daha az olduğu için istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Minitab programının istatistiksel olarak anlamlı model aracılığı ve çeşitli görsel grafikleri ile bu faktörlerin güven aralıkları, kurutma prosesi süresi için 90-140 dakika, spreyleme sırasında ürün sıcaklığı için 27-33℃ olarak belirlenmiştir. Ön formülasyon, formülasyon, ölçek büyütme ve Minitab 18 programı ile en kritik faktörlerin güvenli aralıklarının tespiti sonrasında tüm bu sistematik çalışmaların bulguları ile bir kontrol stratejisi oluşturulmuştur. Son olarak, geliştirmiş olan formülasyon ve üretim prosesi, yapılan proses validasyon çalışmasında 3 tekrarlı pilot ölçekli serinin, kontrol stratejisine dayanarak üretimi ve kontrolü ile doğrulanmıştır.