Kolistin dirençli Klebsiella pneumoniae klinik izolatlarında antibiyotik kombinasyonlarının sinerjistik etkinliğinin incelenmesi

Giriş ve Amaç: Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae enfeksiyonları dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorunudur. Son on yılda karbapenem dirençli Gram negatif bakterilerin prevelansında ve insidansında ciddi artışlar olmuştur. Antibiyotik dirençli türlerin başında gelen Klebsiella pneumoniae, tedavisi sınırlı ve zor, mortalitesi yüksek enfeksiyonlara neden olmakla birlikte uzamış hastane yatışları, ek tedaviler, enfeksiyon kontrol önlemleri gibi maliyetler ile hem sağlık sistemleri hem de ulusal ekonomiler için yük oluşturmaktadır. Karbapenem direncinde en önemli mekanizma karbapenemaz genlerinin sentezidir. Direnç genlerinin tespiti hem yerel direnç paterninin belirlenmesinde hem de tedavi seçiminde oldukça önemlidir. Tedavi seçeneklerinin sınırlı olması klinisyenleri kolistin gibi ajanları tekrar tercih etmeye yöneltmiştir. Ancak zamanla kolistin direnci giderek artmış ve tedavi daha da karmaşık hale gelmiştir. Bu aşamada kombinasyon tedavilerinin sinerjistik etkilerinden faydalanılması gündeme gelmiştir. Çalışmamızda kolistin dahil çoklu ilaç dirençli Klebsiella pneumoniae klinik izolatlarında karbapenemaz direnç genlerinin ortaya konması ve antibiyotik kombinasyonlarının sinerjistik etkinliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Ocak 2021 ile Ocak 2024 tarihleri arasında Yoğun Bakım Üniteleri ve diğer kliniklerinden gönderilen, 18 yaş ve üzeri hastaların çeşitli klinik örneklerinden izole edilen kolistin ve karbapenem dahil çoklu antibiyotik dirençli 21 adet K. pneumoniae suşu çalışmamıza dahil edildi. Konvansiyonel PZR yöntemi kullanılarak suşlarda OXA-48, KPC ve NDM karbapenemaz genleri araştırıldı. Damatahtası (Checkerboard) sıvı mikrodilüsyon yöntemiyle kolistin ile tigesiklin, seftazidim/avibaktam, meropenem, gentamisin ve trimetoprim/sulfametoksazol antibiyotiklerinin kombinasyonlarının sinerjistik etkinliği değerlendirildi.Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 21 klinik izolatın %52,3'ü (n=11) erkek, %47,6'sı (n=10) kadın idi. Hastaların yaş ortalaması 75,6 (±14,4) yıl olarak hesaplandı. Suşların tamamı (%100) OXA-48, 4'ü (%19) OXA-48 ve NDM, 1'i (%4,7) ise OXA-48 ve KPC birlikteliği açısından pozitif bulundu. Damatahtası yöntemi ile en fazla sinerji kolistin ile tigesiklin kombinasyonunda 17 (%80,9) suşta görülürken, kolistin ile seftazidim/avibaktam kombinasyonunda 11 suşta (%52,3), kolistin ile trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonunda 8 suşta (%38), kolistin ile meropenem kombinasyonunda 6 (%28,5) suşta ve kolistin ile gentamisin kombinasyonunda 4 (%19) suşta görüldü. Kolistin-Tigesiklin kombinasyonu FIKI ortalaması, Kolistin- Trimetoprim/Sülfametoksazol, Kolistin-Meropenem ve Kolistin- Gentamisin kombinasyonlarının FIKI ortalamalarına göre anlamlı derecede daha düşük bulundu (sırasıyla p=0,003; p<0,001; p<0,001). Additif etkileşim kolistin ile meropenem kombinasyonunda 12 (%57,1) suşta, kolistin ile trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonunda 10 (%47,6) suşta, kolistin ile seftazidim/avibaktam kombinasyonunda 9 (%42,8) suşta, kolistin ile gentamisin kombinasyonunda 8 (%38) suşta ve kolistin ile tigesiklin kombinasyonunda 4 (%19) suşta saptandı. Antagonizma yalnızca kolistin ile gentamisin kombinasyonunda 1 suşta tespit edildi.Sonuç: Ülkemize OXA-48'in hala baskın karbapenemaz enzimi olduğu görülmektedir. NDM ve KPC karbapenemazların yaygınlığı giderek artmaktadır. Kolistin ve karbapenem dahil çok ilaca dirençli Klebsiella pneumonia suşlarında kolistin-tigesiklin kombinasyonu in vitro olarak belirgin sinerjik etki göstermektedir. Bu suşların etken olduğu enfeksiyonlarda tedavi seçeneği olarak kullanılabilir. Ancak standart tedavi olarak önerilebilmesi için daha geniş bir suş yelpazesi ile ileri in vitro ve in vivo klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar kelimeler: Klebsiella pneumonia, damatahtası mikrodilüsyon,karbapenemaz, sinerji