Novel monoclonal antıbodıes targetıng conformatıonal ERBB2 epıtopes

Bir tirozin kinaz almacı olan ERBB2, gerek homodimer yapıda, gerekse ERBB ailesinin diğer üyeleriyle heterodimer oluşturarak etki gösterir. Meme kanserlerinin % 30'unu oluşturan ve ERBB2 almaç ifadesi yüksek olan vakalar, hedefe yönelik tedavi kapsamında anti-ERBB2 antikorlarıyla başarılı bir şekilde tedavi edilebilmektedir. ERBB2'nin hücredışı bölgesindeki IV. alt-bölgeye karşı geliştirilmiş Trastuzumab klinikte kullanılan bir terapötik olmasına karşın, elde edilen başarılı yanıt oranı zayıftır ve hastalarda sıklıkla tedaviye karşı bağışıklık gelişir. II. alt-bölgeye bağlanarak almaç dimerizasyonunu engelleyen Pertuzumab, klinik çalışmaları yürütülmekte olan diğer bir ümit verici terapötiktir. Yeni epitoplara karşı geliştirilen anti-ERBB2 antikorları, replasman ve kombine tedavilerde kullanılabilecek etkin araçlardır. ERBB2 almaçının yalnızca doğal haldeki hücredışı bölgesine bağlanan beş adet özgün anti-ERBB2 antikoru ürettik. Bunlar, hücredeki ERBB2 ifade düzeyine ve hücrenin yapısal özelliklerine bağlı olmak üzere değişik oranda çoğalmayı baskılayıcı özellik gösterdiler. Tek başlarına kullanıldıklarında, SK-BR-3, BT-474 ve MDA-MB-361 gibi ERBB2 ifadesi yüksek hücrelerin çoğalmasını mütevazi ancak anlamlı ölçüde baskılarken, MCF-7 ve T47D gibi normal ifade düzeyine sahip hücrelerde belirgin etki göstermediler. Antikorlar TNF-? ile birlikte kullanıldıklarında, SK-BR-3 hücrelerinde sinerjik bir etki göstererek hücre çoğalmasını % 80'e varan oranlarda baskılarken, BT-474 hücrelerinde antagonistic etki gösterdiler. Antikorlardan seçilen bir tanesiyle yapılan detaylı inceleme, SK-BR-3 hücrelerinde görülen çoğalma baskılayıcı etkinin ana mekanizmasının hücre döngüsünün G1-evresinde durma ile ilintili olduğunu ortaya koymuştur. TNF-? ile birlikte kullanıldığında artan antikor etkisi, DNA sentezini kalıcı olarak engelleyerek hücrelerin G1-evresinde birikmesini sağlamıştır. Buna ek olarak, antikor tedavisine tâbi tutulan SK-BR-3 hücrelerinde TNF-?'dan bağımsız olarak Akt ve Erk1/2 proteinlerinin fosforlanmasındaki azalmayı takiben Cyclin D1 birikmesi gözlenmiş ve hücre çoğalması engellenmiştir. ERBB2 almacının hücredışı bölgesindeki üç boyutlu yapıya bağlı oluşan epitoplara karşı geliştirilen özgün antikorlar, anti-kanser özellik taşıyan biyoaktif ajan olma potansiyellerinin yanı sıra, yeni analitik ve tanısal araçlar olarak da kullanılabilir. Anti-ERBB2 antikorları ve TNF-? arasında hücre yapısına bağlı olarak görülen sinerji ve antagonism, ERBB2 ve TNF-? arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu göstermektedir. Böyle karmaşık etkileşimlerin, ERBB2 hedefli tedavilere gösterilen yanıtı ciddi ölçüde etkilemesi mümkündür.