Kanserin moleküler izlerinin dinamik ağ modellemede kullanılması

İlaç direnci, dinamik hücresel ağlarda moleküler değişikliklerin birikmesinden kaynaklanan tedavilerin etkinliği için önemli bir sorun teşkil etmektedir. Bu tezde, tümör ilerlemesinin ağ tabanlı geçmişini ve ağ modülleri ile ilaç direnci arasındaki nedensel ilişkiyi veri entegrasyonu yoluyla ortaya çıkarmak için ayrık bir dinamik model olan çizge tabanlı hücresel otomata (GCA) kullandık. GCA, statik verileri, durum kümelerini ve basit geçiş kurallarını kullanarak dinamik sistemleri simüle edebilir. Referans ağ, hem protein-protein etkileşimlerinden hem de transkripsiyon faktörlerinden, 8.228 düğüm ve 63.574 kenardan, ve gen etkileşimlerini düzenleyen etkileşimlerden oluşan dokuya özgü bir interaktomdur. GCA aktive edici, baskılayıcı ve doğrusal olan yada olmayan ikili moleküler korelasyonlar dahil olmak üzere bilinen biyoloji ve moleküler değişikliklerin istatistiksel kurallarını birleştirerek moleküler sinyalizasyonu simüle etmek ve sinyal yolaklarının ve komplekslerinin akış aşağısında mutasyon etkilerini yaymak için kullanılmıştır. Sonuç olarak GCA, her durum için bir alt ağ modelleri gezingesi vermiştir. Düğüm seviyesinde mutasyonlu ve mutasyonsuz simülasyonların karşılaştırılmasıyla, dinamik ağ yapısı içinde işlevsel alt ağlar tespit ettik. GCA modelini optimize etmek ve yolak düzeyinde ilaç direnç mekanizmalarını yorumlamak için her bir hücre hattı-ilaç çifti için dinamik ağlar oluşturmak üzere kapsamlı bir kanser hücre hattı veri tabanından halka açık omik verilerini kullandık. Bu ilaç temsili ağların doğruluğu, çapraz doğrulama ve Hastadan Türetilmiş Ksenograft (PDX) içeren bağımsız bir testle değerlendirdik. Özellikle, ilaca dirençli hücre hatlarından ve PDX örneklerinden proteinleri içeren bağlama özgü yolaklar (örn. MAPK sinyali) bulduk ve böylece bunları araştırılan ilaç direnci mekanizmalarına bağladık. Genel olarak, moleküler değişikliklerden dinamik ağlara kadar bu yaklaşım, halihazırda mevcut olan büyük veri kümelerini dönüştürerek ilaç direnci hakkında klinik olarak ilgili yeni öngörüler elde etmiş ve kanser tedavisi için potansiyel çıkarımlar sunmuştur.