Identification of a novel substrate of IRE1 in lipotoxic stress response

Kalıtsal zihinsel engellilikteki rolüyle yaygın olarak bilinen Fragile X Mental Retardation proteini (FMRP), seçili mesajci ribonükleik asitlerin (mRNA) translasyonunu kontrol eden bir rıbonükleik asit (RNA) bağlanan proteindir (RNA binding protein; RBP). Bu çalışmada endoplazmik retikulum (ER) stresinin, FMRP'ye bağlı mRNA'ların translasyon inhibisyonunu arttırdığı bilinen bir bölgede FMRP'nin fosforilasyonunu indüklediğini keşfettim. ER'de yerleşik bir stres algılayıcı kinaz/endoribonükleaz olan İnositol Gerektiren Enzim 1 (IRE1)'in ER stres kaynaklı aktivasyonunun, FMRP fosforilasyonuna ve makrofaj kolesterol akışının ve apoptotik hücre temizlenmesinin (efferositoz) baskılanmasına yol açtığını gösterdim. Sonuç olarak, FMRP eksikliği ve IRE1 kinaz aktivitesinin farmakolojik inhibisyonu, farelerde aterosklerozu azaltarak kolesterolün hücreden atılımını ve eferositozu arttırdığını gösterdim. Bu çalışma, ER stresinin neden olduğu IRE1 kinaz aktivitesinin makrofaj kolesterol dengesine nasıl katkıda bulunduğuna dair mekanik bilgiler sağlarmakta ve aterosklerozu önlemenin umut verici yeni bir yolu olarak IRE1 inhibisyonunu önermektedir.