Combinatorial targeting of PI3K and MAPK pathways by miR-564 to inhibit proliferation and invasion in breast cancer

Meme kanseri dünya üzerinde en sık rastlanan malignant tümörler arasındadır ve kadınlar arasında en ölümcül olanıdır. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi, sinyal yolaklarındaki düzensizlik meme kanserinde kontrolsüz hücre bölünmesine, apoptozun baskılanmasına ve metastaza sebep olmaktadır. PI3K ve MAPK sinyal yolakları, kanserde hücrelerin çoğalmasına ve invazyonuna sebep olan en düzensiz sinyal yolakları arasındadır. Bu yolakların ana düzenleyici genlerine hedef alınan klinik olarak kanıtlanmış kinaz inhibitörleri, PI3K ve MAPK yolakları arasındaki iletişim ve potansiyel çapraz aktivasyon mekanizmaları oluşumu nedeniyle sınırlı bir başarı göstermektedir. MikroRNAlar (miRNAlar) 18-22 nükleotid uzunluğunda, bir ya da daha fazla geni aynı anda hedefleyerek işlev gösteren, kısa protein-kodlamayan RNAlardır. Yapılan geniş çaplı araştırmalarda, miRNAların; proliferasyon, hücre göçü ve invazyon gibi kanserle ilişkili süreçlerde rol oynadığı gösterilmiştir. Bu tezde, meme kanserinde onkogenik süreci düzenleyici PI3K ve MAPK sinyal yolaklarının dual inhibitörü olabilecek potansiyel bir miRNA bulunması hedeflenmiştir. Sonuçlarının daha önceden yayınlanmış olan miRNA mimik taraması ile yapılan ters faz protein array (RPPA) verileri; PI3K, MAPK ve hücre döngüsü proteinleri ele alınacak şekilde tekrar analiz edilmiştir. Bu yolaklarla en fazla korelasyonu gösteren ilk 50 miRNA içerisinden, miR-564, potansiyel PI3K ve MAPK dual inhibitör olarak seçilmiş ve hücre büyümesini G1 fazında durdurduğu kanıtlanmıştır. Buna ek olarak, miR-564'ün epitel-mezenkimal geçişi (EMT) bloklayarak, agresif meme kanserlerinin hücre göçünü ve invazyonunu azalttığı gösterilmiştir. miR-564'ün çalışma mekanizması; AKT2, GNA12, GYS1 ve SRF genlerini direkt hedeflemesidir. Ayrıca, yüksek miR-564 seviyeleri ve düşük miR-564 hedef gen seviyeleri, tümörlerde düşük invaziflik ve meme kanseri hastalarında uzak nüksüz hayatta kalım süreleri ile ilişkilendirilmiştir. Sonuç olarak, PI3K ve MAPK sinyal yolakları dual inhibitörü olmasına ek olarak, bir gen ağını birleşimsel olarak hedefleyen miR-564, meme kanserinde belirteç olarak görev görmekte ve hedeflenebilecek bir ilaç olarak gelecek vadetmektedir.