Investigation of resistance mechanisms in response to PIK3CA inhibition in breast cancer

Meme kanseri en çok tanı koyulan kanser türüdür ve toplam tanıların %25'ini oluşturmaktadır. PI3K yolağı meme kanserinde en çok değişime uğrayan yolaktır. Bu nedenle, PI3K yolağının hedeflenebilir üyelerine karşı pek çok inhibitor geliştirilmiştir. p110α katalitik alt birimini kodlayan PIK3CA geni meme kanseri hastalarında yüksek sıklıkla mutasyona uğrar, bu da yüksek PI3K yolak etkinliğine neden olur. Amerikan FDA kuruluşunun PIK3CA mutasyonu olan ileri düzey veya metastatik hormon reseptörü pozitif meme kanseri hastalarında kullanımına onay verdiği p110α spesifik küçük molekül inhibitörü Alpelisib (BYL-719) oldukça etkili sonuçlar vermiştir. Alpelisib, Tüm PI3K izoformlarını hedefleyen inhibitörlerden daha üstün olmasına karşın, terapi direnci halen büyük bir sorun teşkil etmektedir. PI3K yolağı elemanlarından AKT, onkojen PI3K sinyalinin iletilmesinden sorumlu ana kinaz olarak görülmektedir. Ancak, yakın zamanlı çalışmalar PI3K yolağında yer alan birtakım kinazların da AKT'den bağımsız şekilde sinyal iletimi yaparak PIK3CA inhibisyonuna karşı gelişen dirençte rolü olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada da benzer şekilde PI3K yolağında yer alıp AKT'den bağımsız şekilde sinyal iletimi yaparak PIK3CA direncinde rol alan yeni moleküler hedefleri bulmayı amaçladık. Biyoinformatik analizlerimiz STK10'u bu kriterlere uyan potansiyel bir aday olarak belirlemiştir. STK10 ifadesinin siRNA yoluyla düşürülmesi meme kanseri hücrelerini BYL-719 tedavisine hassas hale getirmiştir ve transforme olmamış hücrelerde büyüme hızına pozitif katkı sağlamıştır. Buna ek olarak sonradan kazanılmış BYL-719 direncine sahip Luminal A alt tipine sahip meme kanseri hücre hatları geliştirdik. Dirençli modellerimizde AKT, S6 ve 4EBP1 fosforilasyon düzeyleri yabanıl tip hücrelere oranla BYL-719 etkisi altında daha yüksek oranda korunmaktadır. Dirençli hatlarımızda gerçekleştirilebilinecek olan transkriptomik ve proteomik analizler yeni BYL-719 direnç mekanizmalarına ışık tutabilir, yeni moleküler hedeflerin belirlenmesinde ve bu sayede BYL-719 direncine karşı yeni tedavi opsiyonlarının geliştirilmesinde yardımcı olabilir.