Mineralocorticoid and glucocorticoid receptors as novel targets in breast and liver cancer therapies

Hücresel sinyal yolakları hücre içi ve hücreler arası sinyallerle yönetilen kompleks yapılardır. Kanser tedavileri çoğunlukla bu karmaşık ve iletişim halindeki yolaklar tarafından alternatif yaşam yolaklarının aktifleşmesi sebebiyle etkilerini kaybeder. Bu sebeple sinyal yolakları arasındaki ilişkileri deşifre etmek yeni tedaviler geliştirmek ve işaretçiler bulmak açısından önemlidir. Bu tez kapsamında yakın ilişkili olan iki adet steroid hormon reseptörü mineralocortikoid (MR) ve glucocortikoid (GR) reseptörleri meme kanseri ve karaciğer kanseri hücrelerinde incelenmiştir. Meme kanseri kapsamında östrojene duyarlı ve MR ifade eden T47D hücresi Östrojen reseptörü (ER) ve MR reseptörleri arasındaki olası iletişimi anlamak açısından kullanılmıştır. Bu amaçla hücreler ER ligandı östrojen ve/veya MR-GR ligandı aldosteron uygulamasına tabi tutulmuş ve MR, ER ve GR tarafından etkilenen genler mRNA ve protein seviyesinde incelenmiştir. Ayrıca hücre canlılığına olan etkilerde incelemelere dahil edilmiştir. Bulgularımız östrojen ve aldosteron sinyal yolaklarının iletişiminin progesteron reseptörü seviyesinde gerçekleşebildiğini ve ek olarak hücre canlılığı üzerinde de etkili olduğunu göstermiştir. Karaciğer kanseri hücrelerinde bu reseptörler özgün ilaç tedavisi hedefi olarak incelenmiştir. Karaciğer kanseri alt türü olan hepatocellüler karsinom (HCC) yüksek ölüm oranı ve kısıtlı tedavi olanakları nedeniyle kritiktir. HCC'ye karşı bilinen ilaçlardan birisi kısıtlı bir etkiye sahip olan Sorafenib (SFB) dir. SFB'nin etkisini arttırabilmek ve yolak iletişimlerinden kaynaklı kısıtlamaları aşmak amacıyla birden fazla yolağı hedef alan ilaç kombinasyonları literatürde denenmektedir. Laboratuvarımızda daha önce özgün olarak SFB ilacı yeniden işlevlendirilmiş TFP ilacıyla beraber karaciğer kanseri hücre hatlarına uygulanmıştır. Hücresel canlılık sinerjik olarak Hep3B hücre hattında düşerken Skhep1 hücre hattında tam tersi antagonisttik bir etki görülmüştür. Bu çalışma kapsamında SFB-TFP kombinasyonunun etki mekanizması bu iki hücre hattında karşılaştırılmalı olarak protein seviyesinde incelenmiştir. Bu kapsamda apoptoz, hücre döngüsü, PI3K/AKT/mTOR ve MAPK sinyal yolaklarına ek olarak GR ve MR özgün ilaç hedefleri olarak incelenmiştir. Çalışmalar kapsamında kombine ilaç etkisi mekanizmasına dair ipuçları yakalanmıştır.