Molecular determinants of DNA methylation mechanismsin mammals

DNA metilasyonu, genomik kararlılığı ve gen ifadesini şekillendirdiği için canlıların ayrılmaz bir parçasıdır. En yaygın görülen C5-DNA metilasyonu, SAM'in metil grubunun, hedeflenen sitozin nükleotidinin C5 atomuna transfer edilmesi ile gerçekleşir. DNA metilasyonun yayınlanması ve/veya devamlılığı, DNA metiltransferaz enzimlerinin katalitik domaini tarafından sağlamaktadır. DNA metil transferazların katalitik domainlerinde meydana gelen mutasyonlar, kansere ve/veya gelişimsel bozukluklara yol açmaktadır. Etkili tedavi yöntemleri geliştirebilmek adına, DNA metiltransferazların çalışma mekanizmalarını ortaya çıkartmak hayati bir öneme sahiptir. Memelilerde katalitik olarak aktif olan üç adet DNA metiltransferaz enzimi bulunmaktadır: DNMT1, DNMT3A ve DNMT3B. DNMT3A/B DNA metilasyon desenlerinin yayınlanmasından sorumluyken, DNMT1 ve/veya DNMT3B yayınlanmış olan metilasyon desenlerinin devamlılığını sağlamaktadır. Ayrıca, DNMT3A/B enzimleri potansiyel metilasyon noktasına ve metilasyon noktasını çevreleyen sekanslara bakarak hangi metilasyon noktasının hedefleneceğine karar verir. Bu bilgiler ışığında, hesaplamalı biyoloji tekniklerini kullanarak DNMT3A/B'lerin çalışma mekanizmasını ortaya koymayı hedefledik. İlk olarak, sıkça çalışılmış olan bakteriyel HhaI metiltransferaz enzimini araştırdık. Bu sayede, memeli DNMT3A/B enzimlerinin çalışma mekanizmalarını araştırırken kullanmak için bir temel oluşturduk. Sonrasında, DNMT3A/B:DNA komplekslerinin kararlılığına, etkileşim örüntüsüne ve komplekslerin içsel dinamiklerine baktık.