Merkel hücreli karsinomda tanısal ve prognostik belirteçler

Amaç: Derinin primer nöroendokrin karsinomu olarak da bilinen Merkel hücreli karsinom (MHK), oldukça agresif seyirli ama nadir görülen bir tümördür. Tanısı histopatolojik ve immünhistokimyasal incelemelere dayanmakta olup, Sitokeratin 20 (SK20) ile perinükleer noktasal tarzda boyanması diğer nöroendokrin karsinomlarda beklenmeyen tanı koydurucu bir bulgudur. 2008'de Feng ve arkadaşlarının Merkel cell polyomavirüsü (MCPyV) keşfi ve moleküler çalışmalar ışığında artık tümör gelişiminde güneş hasarı ve MCPyV'nin rol oynadığı bilinmektedir. Coğrafi bölge ve viral patojen identifikasyon tekniğine göre MCPyV pozitif vaka oranı literatürde %49-89 arasında değişkenlik göstermektedir. Son zamanlarda virüs ilişkili (MCPyV (+)) ve güneş hasarı ilişkili (MCPyV (-)) vakaların morfolojik, immünhistokimyasal ve prognostik açılardan birbirinden farklı olabileceği ileri sürülmektedir. Bizim de amacımız serimizde, immünhistokimyasal belirteçler yardımı ile olguları MCPyV (+) ve (-) alt gruplara ayırmak ve aralarındaki farkları ortaya koymaktır. Gereç ve Yöntem: 2002-2022 yılları arasında İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda MHK tanısı alan hastalar bilgisayar ortamında oluşturulmuş arşiv kayıtları taranarak belirlendi. 67 hastaya ait biyopsi ve eksizyon materyaline ait lamlar tekrar değerlendirildi. Parafin blok materyaline ulaşılamayan ya da çalışma için uygun olmadığı düşünülen toplam 13 olgu çalışma dışı bırakıldı ve çalışmaya 54 olgu ile devam edildi. İmmünhistokimyasal değerlendirmenin sağlıklı yapılabilmesi için uygun bloklar seçildi. SK20 (Ks20.8 ve SP33 klonları), MCPyV (Ab3 ve CM2B4 klonları), p53 (DO-1), Rb1 (358) ve Ki67 (MIB-1) antikorları uygulandı. Olgulara ait klinik parametreler hastane otomasyon sistemi, onkoloji dosya arşivleri ve bu yolla ulaşılamayan durumlarda hasta veya hasta yakınlarıyla birebir irtibat kurularak sağlandı. Bulgular: Elli dört hastanın tanı anındaki yaşları 24-91 arası değişmekte olup, ortalama 67'ydi. 26 hasta kadın, 28 hasta erkekti. 42 olgu ekstremite, baş-boyun ve gövde dağılımı göstermekte olup, 12 olgu ise kütane lezyonu olmadan primer nodal tutulum gösteren MHK olgularıydı. Hastaların tanı anındaki tümör çapları 0,6-20 cm arasında değişmekte olup, ortalama tümör çapı 3,8'di. Başvuru anında 10 (%18,5) hasta evre I, 14 (%25,9) hasta evre II, 25 (%46,3) hasta evre III ve 5 (%9,3) hasta evre IV'tü. Histopatolojik incelemelerde tümör hücreleri sıklıkla dar sitoplazmalı, açık kromatinli ve yuvarlak şekilliydiler. Olguların mitozdan zengin olduğu ve mm2'deki mitoz sayısının 4-85 arasında değiştiği görülmekteydi. Lenfovasküler invazyon %37 hastada saptandı. İmmünhistokimyasal incelemelerde MCPyV Ab3 klonu ile 44 olgu (%81,5) MCPyV (+) saptandı. MCPyV (+) ve (-) grupların klinik özelliklerine baktığımızda yaş ve yerleşim yeri açısından aralarında anlamlı bir fark yokken, MCPyV (-)'ler %90 oranında erkek cinsiyetti. MCPyV (+) ve (-) olgular arasında morfolojik olarak MCPyV (-)'lerde daha fazla oranda geniş sitoplazma saptanabilmesi dışında anlamlı bir fark saptanmadı. MCPyV'yi saptamada Ab3 klonuna kıyasla CM2B4 klonunun boyamadığı 5 olgu ve zayıf ve/veya düşük yüzdelerde boyadığı 8 olgu mevcuttu. SK20 Ks20.8 ve SP33 klonları ile yalnızca 2 olgu negatifti ve bu iki olgu MCPyV (-)'ti (p=0,031). p53 ile mutasyonla uyumlu boyanma, eşik değer %20 ve %50'de MCPyV (-) grupta %70 ve %50 olarak, MCPyV (+) grupta ise %31,8 ve %11,4 olarak saptandı (p=0,025 ve 0,013). Rb1 ile ekspresyon kaybı MCPyV (-) grupta %40, MCPyV (+) grupta ise %22,7 oranında saptandı (p=0,020). Rb1 ile yüksek boyanma (≥%20) yalnızca MCPyV (+) grupta görüldü. Olguların Ki67 skorları %15-95 arasında değişmekte olup, Ki67 skorları açısından MCPyV (+) ve MCPyV (-) grupların ortalamasına baktığımızda MCPyV (+)'lerde %54,7, MCPyV (-)'lerde %71,3'tü (p=0,020). Serimizde hastalığa bağlı ölüm %39,6 oranında izlenmiş olup, MCPyV (+) hastalarda beklenen sağ kalım süresi ortalama 111,5±12,8 ay, MCPyV (-) hastalarda beklenen sağ kalım süresi ise ortalama 50±12,7 ay olarak hesaplandı (p=0,393). Uzak metastazı olan ve olmayan hastalarda ortalama Ki67 skorlarına bakıldığında %65,9 ve %54,3 değerleri bulundu (p=0,048). Sağ kalım analizinde Ki67 eşik değeri %50 kabul edildiğinde, Ki67 skoru %50'nin altında kalan olguların sağ kalımı anlamlı derecede uzun saptandı (p=0,030). Sağ kalımı etkileyebilecek faktörlerin Cox regresyon analizi ile incelenmesinde erkek cinsiyet ve ileri evre (III - IV)'nin sürviyi kısalttığı belirlendi (p=0,041 ve 0,005). Sonuç: Serimizdeki 44 MCPyV (+) ve 10 MCPyV (-) olgu arasında yaş ve yerleşim yeri açısından anlamlı bir fark saptanmazken, MCPyV (-) olguların sıklıkla erkek cinsiyette olduğu gözlendi. Morfolojik olarak MCPyV (+) ve (-) olgular arasında sitoplazma özellikleri dışında ayırt ettirici morfolojik bir bulgu saptanmadı. MCPyV (+) ve (-) grupların belirlenmesinde Ab3 klonu CM2B4'e kıyasla daha başarılı bulundu. SK20 negatifliği, p53 ile mutasyonla uyumlu boyanma, Rb1'de ekspresyon kaybı ve yüksek Ki67 skorunun MCPyV (-)'lerin MCPyV (+)'lere göre ayırt ettirici özellikleri olduğu saptandı. Ki67 skorunun uzak metastazı öngörmede ve eşik değerini %50 aldığımızda sağ kalım sürelerinin belirlemesinde faydalı olduğu görüldü. Bununla beraber erkek cinsiyet ve ileri evre (III - IV)'nin hastalık ilişkili sağ kalıma etkisi olduğu saptandı. MCPyV (+) ve (-)'liğinin ise sağ kalıma anlamlı bir etkisi olmadığı gösterildi.