Identification and targeting of deregulated metabolic pathways in metastatic prostate cancer cells

Prostat kanseri, dünya çapında, erkeklerde en çok teşhis konulan ve ikinci önde gelen kansere bağlı ölüm nedenidir. Prostat kanserinin patogenezi esas olarak androjen sinyal eksenine dayanır. Bu nedenle, androjen yoksunluğu tedavisi prostat kanserine karşı birincil tedavidir. Bununla birlikte, hastalık ilerlemesi devam eder, ardından kastrasyon direnci ve androjen bağımsızlığı gelir. Hiperaktifleştirilmiş PI3K-Akt sinyal yolu ile iç içe geçmiş anormal androjen sinyal aktivitesi, kastrasyon direnç mekanizmaları için önemli onkojenik sonuçlara sahiptir. PI3K/Akt yolunun negatif düzenleyicisi olan PTEN, prostat kanserinde en çok değiştirilmiş tümör baskılayıcı genlerden biridir. PTEN kaybı, prostat kanserinin ilk evrelerinde meydana gelir ve metastatik ve kastrasyona dirençli prostat kanserinde değişim sıklığı artar. PTEN, hem lipid hem de protein fosfataz aktivitesine sahiptir; birincisi, membranla ilişkili PIP3'ü PIP2'ye dönüştürerek PI3K-Akt yolunu antagonize eder. PTEN kaybı, metastatik prostat kanseri hücrelerinde metabolik yeniden programlanmaya neden olabilir ve ilişkili metabolik zayıflıklar, hastalık tedavisi için ele alınabilir. PTEN kaybının metastatik prostat kanseri hücrelerindeki etkisini anlamak için, WT-PTEN'i ve çeşitli PTEN işlevsel mutantlarını yeniden ifade etmek için PTEN-yoksun metastatik ve kastrasyon-naif LNCaP hücrelerinde doksisiklin ile indüklenebilir bir sistem oluşturduk ve PTEN kaybının seçilen metabolit seviyeleri üzerindeki doğrudan etkilerini araştırmak için hedeflenen metabolomik aracını kullandık. Metastatik prostat kanserinde kastrasyon direncinin altında yatan metabolik düzensizlikleri ve mekanizmaları daha iyi anlamak için PTEN kaybı üzerine transkriptomik değişiklikleri ortaya çıkarmak için RNA dizilimi de yaptık. Çok yönlü omik araştırmalarımız, kastrasyona direnç kazanılmasının, metastatik prostat kanseri hücrelerinde sfingolipid metabolizmasının deregülasyonuna bağlı olduğunu göstermektedir. Ayrıca, metastatik ve kastrasyon-naif LNCaP hücrelerinde PTEN yeniden ekspresyonunun, sfingolipid metabolizmasını artan sfingomyelin biyosentezi ve seramid fosforilasyonuna doğru değiştirebilecek sfingosin kinaz seviyelerini zayıflattığını gösterdik. Ayrıca, LNCaP hücrelerinde opaganib ile sfingosin kinazı inhibe ettiğimizde azalmış PI3K/Akt yolu aktivitesi gösterdik. Sonuçlarımız kastrasyona dirençli C4-2 hücrelerinde, kastrasyona naif LNCaP hücrelerine kıyasla sfingolipid metabolizmasında önemli bir artış gösterdi. Bu hücreleri birkaç sfingolipid metabolizma inhibitörü ile tedavi ettik ve kastrasyona dirençli prostat kanseri hücrelerinin opaganib veya ARN14988'e, kastrasyon-naif prostat kanseri hücrelerine göre fingolimod'a karşı daha duyarlı olduğunu keşfettik. Bu bulgular, sfingolipid metabolizmasının metastatik ve kastrasyona dirençli prostat kanserinin tedavisi için umut verici bir hedef olabileceğini düşündürmektedir. Sfingolipid metabolizmasındaki değişiklikleri anlamak, uzun vadede prostat kanseri için rasyonel kombinatoryal hedefleme stratejileri geliştirmek için kritik olabilir.