Mezenkimal kök hücre eksozomlarının eozinofil ilişkili inflamatuar yanıtlar ve epitel bariyer hasarı üzerindeki düzenleyici etkilerinin incelenmesi

Solunum yoluyla alınan zararlı faktörlere doğrudan ve devamlı olarak maruz kalan akciğerde, epitel hücrelerinin oluşturduğu bariyer yapısı; alerjen, kirleticiler, patojenler gibi birçok faktöre karşı koruyucu rol oynamaktadır. Akciğer epitel bariyeri; artan inflamatuar yanıtlara, hücre bağlantılarının bozulmasına ve aşırı mukus üretimine bağlı olarak hasara uğrayabilmektedir. Eozinofillerin ortamda arttığı inflamasyon koşullarında, eozinofillerden üretilen birçok faktör de epitel hücre hasarında arttırıcı etki göstermektedir. Bariyer hasarı sonucunda akciğer zararlı faktörlere karşı savunmasız hale gelmekte ve hastalıklara yatkınlık artmaktadır. Bu nedenle kontrolsüz inflamatuar yanıtların düzenlenmesi ve bariyer bütünlüğünün iyileştirilmesi, bariyer hasarı ilişkili hastalıklar için oldukça önemli bir hedeftir. Mezenkimal kök hücre (MKH)'ler immünmodülasyon kapasiteleri nedeniyle birçok inflamatuar hastalığın tedavisinde kullanılmış ve bu hücrelerin ortamdaki dengesiz immün yanıtları düzenleyebildikleri gösterilmiştir. Ancak zaman içerisinde çeşitli yan etkiler nedeniyle, immünmodülasyon özelliklerine aracılık eden MKH eksozomlarına yönelim görülmüştür. Literatürde 'Hücresiz' tedavi seçenekleri eksozomların immün yanıtları MKH'lere benzer şekilde düzenleyebildiği gösterilmiş ancak akciğer epitel bariyer hasarı üzerine etkilerini inceleyen bir çalışmaya rastlanmamıştır. Tez çalışması kapsamında, farklılaştırılmış insan bronş epitel hücreleri kullanılarak epitel bariyer modeli oluşturulmuş, ardından kurulan epitel-eozinofil ko-kültür sistemi LPS ile uyarılarak bariyer hasar modeli oluşturulmuştur. Bu modelde; hasar ilişkili moleküller gen ifadesi ve protein düzeyinde incelenmiş, ek olarak bariyer bütünlüğü ve hücre bağlantıları analiz edilmiştir. Ardından bu yanıtlar, immünmodülasyon kapasiteleri nedeniyle tedavi potansiyeli gösteren MKH eksozomlarının varlığında incelenerek, eksozomların epitel bariyer hasarı üzerindeki düzenleyici etkileri araştırılmıştır. Sonuçlar incelendiğinde eksozom tedavisinin; akciğer epitel bariyer hasarında rol oynayan IL-6, IL-8, MMP-9, TIMP-1, IL-33, TSLP gibi sitokin/kemokinlerin seviyelerini düzenleyebildiği ortaya koyulmuştur. Aşırı mukus üretimi ile ilişkili yanıtları da MUC5AC gen ifadesi üzerinden etkileyebildiği gösterilen MKH eksozomlarının; bozulan epitel bariyer bütünlüğünün ve sıkı bağlantı molekülü ZO-1'in seviyesinin düzenlenmesinde de rol oynadığı gösterilmiştir. Sonuç olarak MKH eksozomlarının akciğer epitel bariyer hasarı tedavisinde önemli potansiyele sahip olabilecekleri görülmüştür.