Mide kanserinde vincristine uygulamasının miRNA gen metilasyonlarına etkisi

Mide kanser dünyada yüksek insidans gösteren agresif bir hastalıktır. Mide kanseri oluşumu ve gelişiminde genetik faktörlerin yanısıra epigenetik faktörler de etkilidir. Epigenetik değişiklikler DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve RNA interferansını kapsar. Mide kanserinde tümör baskılayıcı genlerin promotör bölgeleri içindeki CpG adacıklarında yoğun hipermetilasyon görülür. Meydana gelen bu değişiklikler mutasyonlara, kromatin kararsızlığına ve tümör baskılayıcı genlerin transkripsiyonel olarak susturulmasına sebep olabilir. Mide kanserinde yüksek veya düşük ekspresyon gösteren miRNA'lar tümörogenez, proliferasyon, invazyon ve metastazda etkilidir. miRNA genlerindeki metilasyon durumu kanser patogenezinde düzensiz ekspresyon gösteren miRNA ürünlerine sebep olmaktadır. Mide kanserinde tümör baskılayıcı özellik gösteren miR335, miR34a ve miR9-3'ün düşük ekspresyon gösterdiği ve bu düşük ekspresyonun miRNA genlerindeki hipermetilasyondan kaynaklı olduğu bildirilmiştir. Yaptığımız bu çalışmada DNMT inhibe edici ajanı olan decitabine ile kemoterapötik bir ilaç olan vincristine'nin AGS ve MKN45 mide kanseri hücre hatlarında düşük ekspresyon gösteren tümör baskılayıcı özellikteki miR335, miR34a ve miR9-3'ün genlerinde mevcut olan hipermetilasyona olan etkisinin saate bağlı olarak incelenmesi amaçlanmıştır. Kontrol grubu ve decitabine grubu ile yapılan karşılaştırmalı analizler sonucunda, vincristine'nin AGS hücre hattında miR335 geninde metilasyonu arttırdığı, MKN45 hücre hattında metilasyonu azalttığı bulunmuştur. Vincristine'nin miR34a ve miR9-3 genlerinde her iki hücre hattında saate bağlı olarak demetilasyonu arttırdığı gösterilmiştir. Vincristine uygulaması sonucu pri-miR335 ekspresyon seviyesinin AGS hücre hattında azaldığı, MKN45 hücre hattında arttığı; pri-miR34a ve pri-miR9-3'ün ise her iki hücre hattında ekspresyon seviyelerinin arttığı bulunmuştur. Elde edilen bulgular miRNA genlerindeki metilasyon statüleri ile ekspresyon seviyelerinin birbiriyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Vincristine'nin mide kanseri hücrelerinde gene özgü olarak metilasyonu etkilediği bulunmuştur.