Mitokondriyal hastalıklarda retrospektif değerlendirme ile fenotip, genotip ilişkisinin belirlenmesi

Giriş: Mitokondriyal hastalıklar, kalıtsal metabolik hastalıkların önemli bir bölümünü oluşturan, mitokondriyal solunum zinciri fonksiyon bozukluğu sonucu oksidatif fosforilasyon ve ATP üretiminde aksama ile seyreden, klinik ve genetik heterojenitesi nedeniyle tanı konması oldukça zor bir hastalık grubudur. Mitokondriyal DNA veya nükleer DNA'daki mutasyonlar, belirli bir elektron taşıma zinciri kompleksinin eksikliğine veya transkripsiyon, translasyon yoluyla mitokondriyal disfonksiyona neden olabilir. Tanıda klinik, laboratuvar, radyolojik bulgular, kas, karaciğer, fibroblast gibi doku örneklerinde histopatolojik ve enzimatik değerlendirme ile moleküler yöntemler yol göstericidir. Amaç: Çalışmamızda mitokondriyal hastalıklarda; demografik, klinik, biyokimyasal, radyolojik görüntüleme, histopatolojik ve enzimatik değerlendirme bulgularının retrospektif olarak değerlendirilmesi, moleküler analiz yöntemi ile mitokondriyal solunum zincir bozukluğu gösterilmiş hastalarda fenotip, genotip ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem ve Bulgular: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalı Polikliniği'nde Ocak 1990 - Aralık 2020 tarihleri arasında mitokondriyal hastalık tanısı ile izlenen 240 hastanın verilerinin hastane otomasyon sistemi kayıtları ve dosya bilgilerinden ulaşılarak değerlendirmesi planlandı. 27 hasta yeterli tetkik ve izleminin olmaması ya da izlem sürecinde başka tanılar konulması nedeniyle çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya alınan 213 hastanın, başvuru yaşı ortalaması: 4.5 ± 6.8 yıl (dağılım: 0 – 44 yıl), izlem süresi ortalaması: 5.5 ±5.9 yıl (dağılım: 0 – 33 yıl), güncel yaş ortalaması: 16.6 ± 11.3 yıl (dağılım: 1.3 – 60.7 yıl) idi. Hastaların %45'i kız, %54.5'i erkek, erkek/kız oranı 1.2'ydi. İlk klinik bulgu görülme yaşı en sık 1-12 ay dönemindeydi. Hastaların %55.8'inde akraba evliliği öyküsü mevcuttu. Mortalite oranı %14.4, ölüm yaş ortalaması: 2.5 ± 2.8 yıl (dağılım: 0.04 – 7.7 yıl) idi. Hastaların %91.5'i multisistem tutulumlu olup, en sık kas (%88.6) ve merkezi sinir sistemi (%80.5) tutulumu görüldü. Hastaların %17.4'ünde kalp tutulumu mevcut olup, %91'ini kardiyomiyopati oluşturuyordu. Hastaların %17.6'sında göz tutulumu olup, bunların %38'inde optik atrofi olduğu gösterildi. Laboratuvar bulgularında en sık %72.2 laktat, %51.1'inde alanin yüksekliği, %39.4'ünde metabolik asidoz görüldü. Kraniyal MR görüntülemede; en sık %50.3 bazal gangliyonlarda sinyal artışı ve 2. sıklıkta %11.4 atrofi görüldü. Kas biyopsisi ile histopatolojik değerlendirmede 164 hastadan %68.3'ünde hastalık ile uyumlu değişiklikler, %46.3'ünde lipit birikim miyopatisi, %20.7'sinde mitokondriyal miyopati, %1.2'sinde "red ragged fibres" görüldü. Solunum zinciri enzim aktivitesi değerlendirilen 61 hastanın %55.7'sinde kompleks aktivitelerinde azalma, en sık izole kompleks I ve izole kompleks IV eksiklikleri görüldü. Moleküler analiz ile değerlendirilen 104 hastadan 31'inde (%29.8) hastalık ile ilişkili gen değişikliği; 8'inde mtDNA, 23'ünde nDNA değişimleri saptanmıştı. 213 hastanın 47 (%22)'sinde Leigh, LHON, MELAS, Kearns Sayre, Pearson sendromu, MINGIE gibi tanımlanmış mitokondriyal sendromlar ve en sık %53.1 (n=25) ile Leigh sendromunun görüldüğü gösterildi. Toplumda nadir görülen ve hastalık ile ilişkili olduğu düşünülen varyantlar çalışmaya dahil edildi. Hastaların fenotip özelliklerinin literatürdeki genetik verilerle uyumlu olduğu görüldü. Sonuç: Hastaların klinik değerlendirmesi ile fenotip özelliklerinin belirlenmesi ve genotip korelasyonunun incelenmesi tanıda yol gösterici olmakla beraber, mitokondriyal hastalığın heterojen bir hasta grubu olduğu ve aynı gen değişikliğinde farklı kliniklerle ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır. Anahtar kelimeler: Mitokondriyal hastalık, fenotip, genotip, moleküler analiz