The mitochondrial toxin ethidium bromide also causes genotoxicity in the nucleus

Mitokondri, oksidatif fosforilasyon yoluyla ATP üretilmesi, hücre sinyallerinin iletilmesi ve apoptoz gibi birçok hücresel tepkimede görev alır. Bu organellerin bakteri olan atalarından kalan ve mitokondrinin işlevselliğinde önemli bir yere sahip genomları (mtDNA) vardır. Hasarlı mtDNA hastalıklara yol açabilir ve yaşlanmada önemli bir rolü olabilir. Bu tezde, tomurcuklanan maya Saccharomyces cerevisiae?yi kullanan mtDNA araştırmaları üzerine iki çalışma yer almaktadır. Ana çalışmamız mitokondriyal toksin etidyum bromürün (EtBr) hücredeki etkileri üzerinedir. EtBr, S. cerevisiae?de mtDNA?nın hızlı yıkımına sebep olurken, diğer organizmalarda da mtDNA?nın kaybına sebebiyet vermektedir. Neredeyse 50 yıl boyunca, EtBr?nin sadece mtDNA?yı etkilediği, nükleer DNA?ya zarar vermediği düşünülmüştür. Ancak biz EtBr?nin etkilerinin aslında bir tek bu organelle sınırlı olmadığını gösterdik. Hücre çekirdeğindeki çift zincir DNA kırıklarının tamirini gerçekleştiremeyen mutantların, mtDNA?ya ya da mtDNA?nın kodladığı proteinlere sahip olmadığı halde, EtBr?ye duyarlı olduğunu bulduk. EtBr?nin hücre çekirdeğindeki toksik etkisinin, özgün gen dönüşümü testimizle ölçüldüğü üzere, genomik kararsızlıkta artışa neden olduğunu gösterdik. Bulgularımızın, yaygın olarak kullanılan bu kimyasalla yapılan deneylerin tasarım ve yorumlanmasında önemli bir etkisi olacaktır. Ek çalışmalarda, mitokondrinin bölünmesinde görev alan yeni proteinleri aramaktayız. Mitokondri devamlı bölünmekte ve birleşmekte ve mitokondriyal dinamikleri bozan mutasyonlar mtDNA?nın kalıtımını ve korunmasını etkilemektedir. Mitokondri bölünebildiğinde yaşayamayan bir maya suşu yarattık. Akabinde, fazla ifade edildiğinde muhtemelen mitokondrinin bölünmesinde görev alan proteinin komplekslerinin stokiyometrilerini ya da regülasyonlarını bozarak, bölünmenin engellenmesine yol açacak genleri aradık. Mitokondriyal bölünmenin yeni bileşenlerini aramada geldiğimiz nokta da bu tezde yer almaktadır.