Motesanib'in diklofenak dietilamin ile kombinasyonunun antikanser, antiinflamatuvar ve antianjiyojenik etkilerinin araştırılması

Anjiyojenezis, hücresel sinyal iletim yolakları arasında kanser tedavisinde yeni terapötiklerinin geliştirilmesi için önemli bir moleküler hedeftir. EGFR ve PI3Kinaz'ın ifade düzeyleri ve inflamatuvar sitokinlerin kanser hücreleri üzerindeki etkilerinden dolayı, bu yolağın düzenleyicileri, antineoplastik tedavide önem taşımaktadır. VEGF-VEGFR sistemi tümör anjiyojenezi dahil olmak üzere fizyolojik ve patolojik anjiyojenezde önemli rol oynamaktadır. Bu çalışmada; bir anjiokinaz inhibitörü olan motesanibin (AMG 706) ve diklofenak dietilaminin, U87MG (Glioblastoma)/THP-1(Monosit) kokültür ortamında antiproliferatif, apoptototik ve antiinflamatuvar etkileri ile HUVEC (İnsan umbilikal ven endotel hücresi) hücrelerinde antiproliferatif ve antianjiojenik etkilerilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu nedenle önce U87MG, THP-1 ve HUVEC hücre hatlarında, motesanib, diklofenak dietilamin ve kombinasyon uygulamalarının MTT yöntemi ile sitotoksik etkileri belirlenmiş ve kombin uygulamaların CDI değerleri hesaplanmıştır. Özellikle motesanibin U87MG hücrelerinde antiproliferatif etkileri ile HUVEC hücrelerinde antimigrasyon etkileri gerçek zamanlı analiz sisteminde değerlendirilmiştir. Motesanib ve diklofenak dietilaminin HUVEC hücrelerinde hücre migrasyonuna etkileri morfolojik olarak da çalışılmıştır. U87MG/THP-1 kokültür hücre modeli oluşturularak, glioma hücrelerinde, motesanib ve diklofenak dietilamin kombinasyonlarının apoptotik etkileri Annexin V-PI, kaspaz-3 ve mitokondriyal membran potansiyeli analizleri ile, antiinflamatuvar etkileri de IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8 ve IL-10 sitokin analizleri ile flow sitometride değerlendirilmiştir. Ayrıca ROS ve COX-2 düzeylerine etkiler flow sitometride analiz edilmiştir. Sonuç olarak, motesanib, diklofenak dietilamin ve kombinasyonlarının U87MG ve HUVEC hücrelerinde önemli antiproliferatif etkileri olduğu, özellikle kombine uygulamalarda aditif etkinin meydana geldiği belirlenmiştir. Motesanib HUVEC hücrelerinde konsantrasyon artışına bağlı olarak antimigrasyon etki göstermiş ve antianjiyojenik etkiler meydana getirmiştir. U87MG/THP-1 kokültür modelinde, glioma hücrelerinde motesanib ve diklofenak dietilamin kombinasyonlarının önemli apoptotik (40 μM motesanib+200 μM diklofenak dietilaminin) ve antiinflamatuvar (20 ya da 40 μM motesanib ile 200 μM diklofenak dietilaminin) etkileri belirlenmiştir.