Multiminicore hastası ikiz kardeşin tüm ekzom dizileme verisinden hastalık etkeni varyantların tespiti, konfirmasyonu ve gen ekspresyonu çalışmaları

Multiminicore hastalığı (MmD), konjenital miyopati grubunda olup, nadir bir genetik hastalıktır. MmD'nin görülme sıklığı bilinmemektedir. Ancak, epidemiyolojik bir çalışmada, konjenital miyopati sıklığı, canlı doğumların %0.006'sı olarak belirtilmektedir. MmD'nin kalıtım modeli, sorumlu olduğu gen ve mutasyona göre değişebilmektedir. Hastalığın tanısı genellikle, klinik ve kas dokusundaki histopatolojik bulgularla konulmaktadır. Kas dokusunda histopatolojik incelemede, kas lifleri arasında; oksidatif aktivite azlığı ya da yokluğu, çok sayıda, küçük çaplı kor yapıları önem taşımaktadır. Hastalığın klinik bulguları değişkenlik gösterebilmektedir; ancak solunum bozukluğu, motor gelişim geriliği, kas zayıflığı ortak klinik bulgulardır. MmD hastalığının moleküler temeli, henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bugüne kadar hastalığın fenotipi ile ilişkili RYR1, SEPN1, MYH7, TTN, MEGF10 ve ACADS genlerinde çeşitli genetik varyantlar belirlenmiştir. Bu çalışmada, akraba evliliği olan anne ve babanın, çoklu düşüklerinin ardından in vitro fertilizasyon ile dünyaya gelen, klinik ve histopatolojik bulgularla MmD hastalığı tanısı konulan ikiz çocuklarının, önceden yapılmış tüm ekzom dizileme sonuçlarının, analiz edilmesi ve hastalıkla ilişkili varyantların belirlenmesi amaçlandı. Tüm ekzom dizileme veri analizi sonucunda SEPN1 geninde daha önce MmD ile ilişkilendirilmiş bir varyant (c.817G>A/p.G273R) ilk defa ikiz çalışmasında belirlendi. ACMG standartlarına ve bilgisayar ortamındaki araçların değerlendirmelerine göre, bu varyant muhtemel patojenik etkili olarak bulundu. Belirlenen varyantın Sanger dizileme ile ebeveynlerde ve hasta çocuklarında doğrulaması yapıldı. Ayrıca aile üyeleri ve sağlıklı kontrollerin (n=3) lökositlerinde SEPN1 gen ekspresyon düzeyleri araştırıldı. Ekspresyon düzeylerinin (p= 0.1810, p<0.05) istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirlendi. Bu çalışma sonucunda SEPN1 geninde, MmD hastalığı için varyant belirlenmiş olup, bu bilgi ile aileye genetik danışma verilebilecektir. Ayrıca çalışmamız MmD hastalığının moleküler patogenezi ile ilgili çalışmalara katkıda bulunmaktadır.