Novel signals in mutant calreticulin enhance its secretion in myeloproliferative neoplasms

Kalretikülin, protein katlanması ve kalsiyum homeostazisi dahil olmak üzere birçok fizyolojik rolde yer alan, endoplazmik retikulumda yerleşik bir şaperondur. Son zamanlarda, miyeloproliferatif neoplazmlarda kalretikülin (CALR) geninin ekson 9'unda çerçeve kayması mutasyonları belgelenmiştir. Bu mutasyonlar, karboksi terminal alanındaki negatif yüklü dizinin pozitif yüklü ve hidrofobik kalıntılarla değiştirilmesiyle sonuçlanır; bu, trombopoietin reseptörü (MPL) ile doğrudan etkileşim yoluyla JAK/STAT yolunun aktivasyonuna yol açar. Dahası, endoplazmik tutma sinyalinin (KDEL) kaybı, bunun hücre dışı ortama salgılanmasını kolaylaştırır ve burada serseri bir sitokin gibi davranır. Bu çalışmada kalretikülin mutant salgısının ardındaki moleküler mekanizmanın daha iyi anlaşılmasını amaçlıyoruz. Bu amaçla, CALR mutantlarının yeni üretilen dizisini analiz ettiğimiz in siliko çalışmaları gerçekleştirdik ve bu dizilimin, esas olarak arginin içeren salgı sinyallerinde oldukça zengin olduğunu gösterdik. İki çevrimiçi tahmin aracını kullanarak, bu sinyalleri alaninlere dönüştürmenin, mutantların salgılanmasını önemli ölçüde azalttığını tahmin ediyoruz. İlginç bir şekilde, bu sinyallerin vahşi tip CALR'ye dahil edilmesi, KDEL sinyalinin varlığına rağmen onun salgılanmasını arttırır. Toplamda bu sonuçlar, protein salgılanmasının ardındaki moleküler mekanizmalara ilişkin mevcut anlayışımıza meydan okuyor ve tahmin edilen sinyalleri küçük moleküllerle hedefleyerek CALR ile ilişkili MPN'ler için yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yönelik yeni yollar açıyor.