Yeni 1,3,4-oksadıazol/oksim hibritleri:Tasarım, sentez ve anti-enflamatuar aktivite

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), antiinflamatuvar, antipiretik ve analjezik etkileri nedeniyle yaygın olarak reçete edilmektedir. Ancak, yapılarında bulunan serbest karboksilik asit grubuna bağlı olarak gelişen gastrointestinal (GI) toksisite, bu ilaçların klinik kullanımını sıklıkla sınırlamaktadır. Bu sınırlamayı aşmak için, 1,3,4-oksadiazol gibi heterosiklik yapılarla biyoizosterik değişim ve oksim gibi nitrik oksit (NO) salan fonksiyonel grupların yapıya dahil edilmesi, umut verici stratejiler olarak ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada, GI güvenliğini artırmak ve antiinflamatuvar etkinliği geliştirmek amacıyla sekiz yeni 1,3,4-oksadiazol/oksim hibrit türevi (5a–5h) sentezlenmiştir. Tüm bileşikler FT-IR, ¹H NMR, ¹³C NMR ve HPLC (saflık ≥ %96) kullanılarak yapısal olarak aydınlatılmıştır. Biyolojik aktiviteleri; in vitro yumurta albümin denatürasyon testi, in vivo karragenanla indüklenen patide ödem modeli ve DPPH radikal süpürme testi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca, ülserojenik aktivite ve NO salım kapasiteleri de test edilmiştir. 5a bileşiği, %68,6'lık ödem inhibisyon oranı ile referans ilaç olan indometazin'in (%71,2) etkisine oldukça yakın sonuç vererek en öne çıkan aday bileşik olmuştur. Ayrıca DPPH testinde 56,8 mg TE/g düzeyinde orta derecede antioksidan aktivite göstermiş ve indometazine kıyasla ülser indeksinde anlamlı bir düşüş sağlamıştır; bu da daha düşük GI toksisitesine işaret etmektedir. SwissADME kullanılarak yapılan in silico farmakokinetik tahminler, umut vadeden bileşiklerin iyi bir ilaç-benzerliği profiline sahip olduğunu doğrulamıştır. Ardından yapılan moleküler kenetlenme (docking) çalışmaları, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS, PDB ID: 3e7g) ile özellikle 5a bileşiğinin Z-izomerinin, protoporfirin IX ile π-π yığılma (stacking) ve oksim grubu aracılığıyla Asp382 veya Arg388 ile iyonik tuz köprüleri gibi hayati etkileşimleri oluşturmak için uygun olduğunu göstermiştir. Kenetlenme skorları, kristal yapıda bulunan referans ligand AR-C95791 ile karşılaştırılabilir düzeyde olup (ds: –5,60 kcal/mol, RMSD: 0,550), bu da hem enzim inhibisyonu hem de NO aracılı sitoproteksiyon açısından bileşiğin potansiyelini desteklemektedir. Bu bulgular, 5a bileşiğini, geliştirilmiş etkinlik ve güvenlik profiline sahip, potansiyel bir çift etkili antiinflamatuvar ajan olarak doğrulamaktadır.