Oksidatif fosforilasyon sistemi hastalıklarında mitokondriyal DNA varyantlarının veri madenciliği ile araştırılması

Mitokondrinin halka biçimindeki genomunda (mtDNA) çeşitli patojenik alellerinin heteroplazmik oranı varyant-yükünü belirler ve mitokondriyal hastalıkların klinik heterojenitesinden sorumludur. Bu tez çalışmasının ilk basamağında dokular-arası varyant-yükü karşılaştırmaları yapılarak tanısal testlerde kullanılan örnek etkinliğine öngörü sağlanması amaçlandı. Altı gönüllünün farklı dokularından eş zamanlı elde edilen mtDNA yeni nesil dizi teknolojisiyle araştırıldı. Kasta saptanan varyantların sayısı kana göre yüksek bulundu. Varyant tipi açısından, SNV sayısı kasta daha fazla iken, indellerde sayı yaklaşıktı. Ortak varyantlarda indel sayısı fazla idi. Ortak varyantların frekansı kasta, 1,2 kat, ortak SNV'lerin 3,7 kat, ortak indellerin 1,1 kat yüksek bulundu. Kandaki varyantların %28'inin kasta, kastakilerin %36'sının kanda saptanamadığı belirlendi. Bulgular, kan gibi mitoz hızı yüksek hücrelerde varyantlı mtDNA'ların eleniyor olması, kas gibi bölünmeyen hücrelerde ise bu avantajın oluşmadığı görüşünü destekledi. Ayrıca sonuçlar, mitokondride indellerin yeni oluşan SNV'lerin tamiri sürecinde oluştuğu, bu nedenle indel tipli varyantların kanda daha fazla beklenebileceği görüşüyle örtüştü. Üç doku karşılaştırması için gönüllü sayısı yetersiz bulundu. İkinci basamakta, klinik çeşitlilik ve kas patojenik varyant yükü arasında ilişki kurmak ve kas heteroplazmi oranı tahmini yapabilen çoklu-doğrusal regresyon modeli oluşturmak hedeflendi. 445 yayın incelenerek, m.3243A>G patojenik varyantına sahip hastaların özellikleriyle oluşturulan veri setinin, eksik heteroplazmi oranı bilgileri sebebiyle, yarısı kullanılarak (421 satır, 26 sütun) Model-1, yarısı Model-1'le tamamlanmış veri setiyle (744 satır, 26 sütun) Model-2 oluşturuldu. Bu modellerin ilişkilendirme başarı ölçeği olan ayarlanmış R-kare değerleri sırasıyla 0,47 ve 0,72'ydi. Bu değerdeki artış, veri sayısının artmasıyla ilişkilendirildi. Sonuç olarak, regresyon modelinin geliştirilebilmesinin, satır sayısının arttırılmasıyla, eksik değerlerin, optimize edilmiş klinik formlarıyla giderilmesiyle mümkün olabileceği düşünüldü. Anahtar Kelimeler: Mitokondriyal DNA, heteroplazmi, mitokondriyal hastalıklar, m.3243A>G, çoklu-doğrusal regresyon