Developing novel targeted therapies towards high grade glioma (HGG) by using omics data integration approaches

Gliomalar, glial hücrelerde gelişen beyin tümörleridir ve farklı alt tiplerle ilişkili intertümörel heterojenite tedaviyi zorlaştırıcı bir faktör olup, hastalar için kötü prognoza ve sonuçlara yol açar. Bu çalışma, araştırmacıların kullanımına açık olan transkriptomik ve DNA metilasyon veri setlerinden yararlanılarak yüksek dereceli gliomalar (HGG) / glioblastoma multiforme'ye (GBM) dönüşme potansiyeline sahip düşük dereceli gliomalar (LGG) ile ilişkili spesifik gen imzalarını hedef alabilen önceden belirlenmiş ilaçların kullanılmasını veya yeni terapi hedeflerinin belirlenmesi amaciyla gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla, LGG IDH mut pTERT-, IDH mut pTERT+, IDH wt pTERT- ve IDH wt pTERT+'nin spesifik alt tiplerinde ortak ekspresyon modüllerini ve bunlarla ilişkili yolakarı belirledik. Bu alt tiplere dayanarak ortak gen ifade modülleri oluşturduk ve sırasıyla sinaps yolakları ve bağışıklıkla ilgili yolaklar gibi ortak ve farklı zenginleştirilmiş yolaklar bulduk. Diferansiyel olarak eksprese edilen genleri (DEG'ler) daha ileri düzeyde araştırdık ve DEG'leri ilgili ortak ekspresyon modüllerinde haritaladıktan sonra ifadesi artmış GNG12 ve ifadesi azalmış PLCB1, GRIA2, GABRA3 ve GNAL'den oluşan bir gen imzası belirledik. Bu gen imzasının ilaç-gen etkileşimi analizimize dahil edilmesi bizi 5 genden 4'ünü hedef alabilen 4 ilaca (Vemurafenib, Vanadyum Pentoksit, Imatinib ve Cisplatin) yönlendirdi. Bu nedenle, bu ilaçların kombinasyonunun düşük ve yüksek dereceli gliomalara karşı sinerjistik etkilerinin araştırılmasını öneriyoruz. Ayrıca alt tipe özgü bir şekilde hedeflenebilecek epigenetik faktörleri içeren ağlar geliştirmek için transkriptomik ve DNA metilasyon verilerini entegre ettik. Analizimiz, PRMT5'in LGG alt tipinden bağımsız bir hedef olarak kullanılabileceğini ve WEE1'in, pTERT durumuna bakılmaksızın IDH wt için spesifik bir hedef olduğunu ortaya çıkardı. Bu hedeflerin spesifik kimyasal inhibitörlerinin mevcut olması bulgularımızı klinik öncesi çalışmalarda kullanım açısından faydalı kılmaktadır. Anahtar Kelimeler: Glioblastoma, Düşük Dereceli Glioma, Transkriptomik, Ko-ekspresyon Analizi, DNA Metilasyonu, Biyoinformatik, İlaç-Gen Etkileşim