Analysis of the ATAD2 gene effect on the genes involved in epithelial mesenchymal transition in estrogen positive and negative breast cancers

ATAD2'nin, meme kanseri dâhil birçok farklı kanser türünde ifadesi fazladır. Artmış ifadesi bir kötü prognoz göstergesidir. Yüksek ATAD2 ifadesi genel sağkalım, hastalıksız sağkalım ve nüksüz sağkalım sürelerini kısaltır. Ayrıca ATAD2, hepatoselüler karsinom ve rahim ağzı kanseri gibi bazı kanser türlerinde göç ve istila ile ilişkilidir. Meme kanserinde, metastatik tümörlerde ATAD2 ekspresyonu daha yüksektir. Ayrıca, daha önce Buse Nurten Özel tarafından ATAD2 genini susturmanın hücre hayatta kalımı ve hücre bölünmesini azalttığı gösterildi. ATAD2, steroid hormon reseptörü ERα'nın koaktivatörüdür. Doğrudan ERα ile bağlanır ve ERα hedef gen ifadelerini arttırır. ERα ayrıca meme karsinomlarında epitel mezenkimal dönüşüm (EMD)'nin bir düzenleyicisidir. Bu bilgilere dayanarak, ATAD2'nin EMD ve meme kanseri hücrelerinin göçünde bir rolü olabileceği ve hem ATAD2'nin hem de EMD'nin ERα ile ilişkili olması nedeniyle bu rolün ERα ifadesinden etkilenebileceği öne sürülmüştür. Daha önce labımızda, siATAD2 ile ATAD2 ifadesini susturmanın, MCF7 ve T47D hücrelerinde mezenkimal gen ifadelerini önemli ölçüde azalttığını ortaya koymuştur. ATAD2'nin olası mezenkimal indükleyici rolünü araştırmak için ATAD2, ER + MCF7 ve T47D hücrelerinde ve ER- mda-mb-231 ve sk-br-3 hücrelerinde shRNA transfeksiyonu ile susturuldu. ATAD2 susturma, ER hücrelerinde hem mRNA düzeyinde hem de protein düzeyinde mezenkimal belirteç ekspresyonunu azalttı. ER + hücrelerde, ATAD2'nin susturulması ile EMD belirteçlerinde ne proteinleri düzeyinde ne de mRNA düzeyinde bir değişiklik gözlenmedi. ER+ hücrelerde ERα'nın susturulması bu hücrelere mezenkimal fenotip kazandırdı. Bu durumda, ATAD2'nin susturulması ile ER kaybıyla ortaya çıkan bu mezenkimal fenotipin azaldığı gözlemlendi. ATAD2 susturmanın EMD proteinlerindeki değişimin meme kanseri hücrelerinin göç kapasitesi üzerindeki bir etkisi olup olmadığını anlamak için, çizik deneyi yapıldı. Epitel ve mezenkimal belirteçlerdeki değişimlerle tutarlı olarak, ATAD2'nin susturulması, mda-mb-231 hücrelerinin göç kapasitesini azaltmıştır. Öte yandan sk-br-3 göçü ATAD2 susturulmasıyla önemli ölçüde değişmedi. ER + hücrelerinde ATAD2'nin tek başına susturması göç kapasitesinde bir değişiklik yaratmadı. ERα'nın susturulması, hücre göçünü önemli ölçüde artırırken, ER susturulmuş hücrelerde ATAD2'nin de susturulması bu göçü bastırdı. Kısaca, bu çalışma ATAD2'nin, ER- hücrelerde EMD'ye ve göç kapasitesine olası bir etkisini önermektedir. ER- mezenkimal meme kanseri hücrelerinde ATAD2'yi hedef almak, göç kapasitesini azaltmak için bir strateji olabilir.