Spatio-temporal gene discovery for autism spectrum disorder

Otizm Spektrum Bozukluğu'nun (OSB) kalıtsal yapısının karmaşıklığından dolayı Tüm Ekzom Dizileme (Whole Exome Sequencing ya da WES) çalışmaları ile günümüze değin sadece altı düzine kadar risk geni belirlenebilmiştir. Gen keşif sürecini hızlandırabilmek amacıyla ağ temelli birkaç yöntem geliştirilmiştir. Bu yöntemlerin kullandıkları ağlar, durağan türden gen-gen etkileşim ağlarındandır. Gelgelelim, genlerin işlevsel kümelenmeleri sinir sisteminin gelişimiyle evrilir. Ayrıca, gen işleyişlerindeki aksaklıklar kimi zaman sonraki gen-gen etkileşimleri üzerinde katlanarak artan bozulmalara neden olur. Bu nedenle, sinir sistemi gelişiminin değişken ve devingen doğasını göz önünde bulundurmayan yaklaşımlar sınırlı kalacaktır. Çalışmamızda sinir sistemi gelişimi bağlamında evrimleşen gen-gen ortak ifade (coexpression) ağlarının zaman-mekansal bilgisini kullanan ST-Steiner adını verdiğimiz bir gen keşif algoritması sunulmaktadır. Bu algoritma, sinir sistemi gelişimini modelleyecek şekilde uyarlanmış ödül toplayan Steiner ormanı (prize-collecting Steiner forest) temelli bir problemi, öncül sinir-gelişimsel pencerelerdeki bilgiyi taşıyarak, ortak ifade ağlarında çözmektedir. Algoritmanın verdiği kararların izleri geriye doğru sürülebilmekte; bu da sonuçların yorumlanabilirliğini arttırmaktadır. Çalışmamızda ST-Steiner, 3871 örnekten oluşan WES verisine uygulanmakta; erken ve orta cenin dönemlerinin BrainSpan ortak ifade ağlarından risk geni kümeleri belirlenmektedir. Ayrıca, bağımsız bir veri kümesinde, zamansal bilgiyi eklemenin öngörü gücünü arttırdığı gösterilmektedir: Belirlenen kümeler en gelişkin yöntemler (state of the art) ile karşılaştırıldığında hem daha fazla isabet görmekte ,yani daha fazla yıkıcı değişinim (mutasyon) içeren genlerden oluşmakta, hem de OSB ile ilişkili işlevlerde daha çok zenginleşme (enrichment) göstermektedir.