The effects of palbociclib on 2d and 3d cell cultures and doxorubicin resistance

Hücre kültürü çalışmaları, hastalıkların mekanizmalarını anlamak, yeni tedavi yöntemleri bulmak için olanak sağlar. Hücre-hücre ve hücre-hücre dışı matris ile etkileşiminin eksikliği ve değişken hücre morfolojisi nedeniyle iki boyutlu hücre kültür modelleri bazı çalışmalarda yetersiz kalmaktadır bu nedenle günümüzde üç boyutlu hücre kültürü çalışmaları önem kazanmıştır. Bu çalışma, Palbociclib'in 2 ve 3 boyutlu hücre kültürlerinde üretilmiş farklı hücreler üzerindeki etkisini tanımlamayı amaçlamaktadır Palbosiklib, bir siklin-bağımlı kinaz 4 ve 6 inhibitörüdür. Palbosiklib'in tek başına veya kombine halde uygulanması tümör hücrelerinde etkili olduğu özellikle meme kanseri hücre hatlarında geniş ölçüde çalışılarak gösterilmiştir. Ancak Palbosiklib'in tümör dokusunu taklit eden en yakın hücre kültür modeli olan 3 boyutlu hücre kültüründe geliştirilmiş farklı alt tipdeki meme kanseri hücreleri üzerindeki etkisi tam olarak gösterilmemiştir. Hücre canlılığı analizleri göstermiştir ki 3 boyutlu küresel yapıyı kurabilen MCF-7 ve SKBR-3 hücreleri Palbosiklib'e karşı daha dirençlidir. Buna ek olarak, hücre döngüsü ve gen ekspresyon analizlerine göre, sonuçlar Palbosiklib'in etkisinin geleneksel iki boyutlu ve Asılı-Damla yöntemi kullanılarak oluşturulan üç boyutlu hücre kültürleri arasında farklı olduğunu göstermiştir. Bu sonuç moleküler farmasötik çalışmalar sırasında 3 boyutlu hücre kültürünün önemini göstermiştir. Bu çalışmada ayrıca Palbosiklib'in farklı tümör kökenine sahip Doksorubisin'e dirençli hücreler üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Anti-kanser ajanlara karşı direnç, kemoterapideki başarısının ana engelinden biridir. İlk tanımlanmış faktör olan ABC-taşıyıcı MDR1 / P-glikoprotein (MDR1 / P-gp; ABCB1), çoklu ilaç direncinin arkasında yatan en önemli nedendir. Hücreyi ilaca yeniden duyarlı hale getiren anti-kanser ajanların kombinasyon halinde kullanılması, kanserdeki ilaç direncini tedavi etmekte önem kazanmıştır. Sonuçlar göstermiştir ki, Doksorubisin'in IC50 değeri, Doksorubisin Palbosiklib ile birlikte hücrelere verilidiğinde, aktif MDR-1 genine sahip olan MCF-7/DOX, HeLa/DOX, K562/DOX ve SKBR-3 hücrelerinde önemli derecede azalmıştır. Buna ek olarak, Palbociclib'in, bu hücre hatlarında Doksorubisin direncini destekleyen temel mekanizma olan P-gp'nin ekspresyonunu azaltarak ilaç dirençli hücreleri Doksorubisine karşı yeniden duyarlı hale getirdiğini ortaya koymuştur. Bu sonuçlar, Palbosiklib'in Doksorubisin'e dirençli çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kritik bir ajan olabileceğini ortaya koymuştur.Palbociclib'in kanser ve kanser ilacı direncindeki etkisini tamamen araştırmak için daha ileri moleküler ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.