Pediatrik hematoloji-onkoloji hastalarında CYP3A5 ekspresyonu ile vinkristin nörotoksisitesi ilişkisinin araştırılması

Giriş: Vinkristin çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi ve diğer malign tümörlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu kadar yaygın kullanılmasına karşın uygun tedavi dozunda net bir fikir birliğine varılamamıştır. Nöropati, vinkristinin çok sık karşılaşılan ve doz kısıtlanması veya atlanmasını gerektiren önemli bir yan etkisidir. Nöropati periferal, ilerleyici, motor, duyusal, otonomik birleşenlerinin farklı birliktelikleri ile gözlenebilir. Nöropati gelişecek dozun öngörülememesi nedeni ile tedavi sırasında sıkıntı yaşanmakta, sıklıkla doz atlanması veya azaltılması gerekmektedir. Bu durum aynı zamanda yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemektedir. Vinkristin metabolizmasından sitokrom P450 enzim sisteminden CYP3A4 ve CYP3A5 enzimleri sorumludur. CYP3A5?te ırklar arası genetik polimorfizm görülmekte, CYP3A4?te ise nadiren gözlenmektedir. CYP3A5?in 19 farklı allelinin olduğu saptanmıştır. En sık görülen allel CYP3A5*3 alleli olup protein kodlanmasında anormal bölünmeye neden olarak enzimin aktif olarak çalışamamasına neden olmaktadır. Siyahlarda en sık rastlanan allel CYP3A5*1 olup tek bir CYP3A5*1 alleli bulunması durumunda bile enzim aktif olarak çalışarak vinkristinin hızlıca metabolize edilmesini, vücuttan uzaklaştırılmasını sağlar. Irklar arası yapılan çalışmalarda enzimin aktif çalışmasını sağlayan CYP3A5*1 alleline sahip bireylerde vinkristinin daha hızlı metabolize edildiği, bu nedenle daha az sıklıkta nörotoksisite gözlendiği saptanmıştır. Metod: Bu çalışmada Türk toplumundaki CYP3A5 allellerinin dağılımı ve CYP3A5 genotipi ile nörotoksisite gelişimi arasındaki ilişki ve maruz kalınan vinkristin doz sayısı ve toplam vinkristin miktarı ile nörotoksisite gelişimi, derecesi ve süresi arasındaki ilişki araştırılmıştır. Çalışmamıza akut lenfoblastik lösemi ve diğer çocukluk çağı onkolojik maligniteleri tanısı ile vinkristin içeren kemoterapi protokolleri ile tedavi edilmiş hastalar alınarak DNA elde edilmiş, CYP3A5 genotipi çalışılmış ve dosyaları retrospektif olarak taranarak nörotoksisite gelişimi araştırılmıştır. Nörotoksisite, Ulusal Kanser Enstitüsü Yan Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri ölçeği kullanılarak derecelendirilmiştir. Sonuçlar: Çalışmada 115 hasta (Akut lenfoblastik lösemi tanılı 72, diğer çocukluk çağı onkolojik tümörleri tanılı 43) değerlendirilmiş olup hastaların %20,8?inde nöropati geliştiği görüldü. En sık duyusal ve motor nöropati birlikteliği saptandı. Düşük doz vinkristin almış hasta grubunda daha sık nörotoksisite geliştiği gözlendi (p<0.05). CYP3A5*1/*3 genotipine sahip bireylerin %14,3?ünde, CYP3A5*3/*3 genotipine sahip bireylerin %21,6?sında nörotoksisite gelişti. CYP3A5 genotipi ile nörotoksisite gelişimi arasındaki ilişki istatistiksel olarak saptanmadı (p>0.05). Karar: Çalışmamızın sonuçları vinkristine bağlı nörotoksisite gelişiminin doz bağımsız olduğunu, genotipin vinkristine bağlı nörotoksisite gelişiminde tek başına etkili olmadığını düşündürmüştür.