Environment induced conformational transition in peptides

Birer moleküler makine olan proteinler, üç boyutlu doğal yapılarına katlanmadaki yeteneklerine rağmen, çevresel etkiler doğru ayarlandığı takdirde dizili birikimler oluştururlar. Solüsyon içinde, yüzeylerde veya arayüzeylerde görülen birikimler ya da etkileşimlerde peptitlerin amfifilik doğasının rolü önemlidir. Bu rol hücre zarlarından geçişte veya bu zarlarda birikmede de görülebilir. Çoğu durumda, peptitlerin birikmesi veya hidrofobik/hidrofilik arayüzeylerle etkileşimi, moleküllerin şekillerinde değişime sebep olur. Bu durum genelde hidrofobik/hidrofilik rezidülerin ayrılmasıyla birlikte görülür. Arayüzeylerde görülen konformasyon değişimi, birikme ve ayrılmanın en bilinir örneği amiloid birikimiyle görülen proteinlerdeki hatalı katlanmadır. Ya da daha genel tabirle arayüzey veya birikme etkisiyle yüksek miktarda beta plaklarının oluşumudur. Hem peptit birikmelerindeki yapının hem de peptit-tabanlı malzemelerin oluşumunu kontrol edebilmek ve bu süreçleri daha iyi anlamak için ilgili etkileşimlerin, harekete geçirici kuvvetlerin, yolakların ve birleşim mekanizmalarını anlamak şarttır. Bu tezde, peptit tabanlı sistemlerde katlanma, birikim ve ayrılmanın birbirleriyle etkileşimine mikroskopik yapısal ve termodinamik açıdan bakma amacıyla moleküler dinamik simülasyonlarını kullandık. çevrenin etkisiyle gerçekleşen yapısal değişiklikleri göstermek amacıyla ilk model sistemimiz olan fenilalanin dipeptidi (FF) üzerine odaklandık. Sadece iki aminoasit uzunluğundaki sekansına sahip olmasına rağmen tek boyutlu nanotüp oluşturabiliyor. Bu nanotüplerdeki moleküllerde su yığını içindeki yapıların aksine cis-benzeri yapılar görülmektedir. Hem su yığınındaki hem de siklohekzan/su arayüzeyindeki FF molekülünü moleküler dinamik simülasyonları ile tahlil ederek hidrofobik/hidrofilik arayüzeylerin trans'tan cis'e yapısal değişimi tetiklediklerini gösterdik. Dahası, moleküler arayüzeyin bile benzer yapısal değişiklikler yaratacağını kanıtladık ve makroskopik ve moleküler arayüzeyler arasındaki farkları ve benzerlikleri tartıştık. Ardından, zaman ve ebat ölçeklerindeki engelleri aşarak moleküler simülasyonlar yardımıyla peptitlerdeki birikimi gözlemlemek için, düşük çözünürlüklü (DÇ) model geliştirdik. Bu Dç model FF'de görülen farklı yapısal davranışları temsil edebilmekte, yani FF'nin iki farklı ortamdaki yapısal farklılıklarını doğru bir şekilde betimleyebilmektedir. Trans'tan cis'e yapısal değişim gibi süreçleri doğru temsil edebilmenin termodinamik kuvvetlerle yakından alakalı olduğunu gösterdik. Doğru ayrılma davranışını temsil edebilmek için de çözünme serbest enerjilerini kullanmanın gerekliliğini gösterdik. İkinci çalışmada tasarlanan sentetik bir molekül olan LK peptitlerine geçtik. Burada, hidrojen bağları, hidrofobik ve elektrostatik etkileşimlerin içsel olarak dağınık peptite sebep olduğunu ortaya koyduk. Tek başına su yığını içinde belirli bir ikincil yapıya sahip olmayan bu molekülün makroskopik ve moleküler arayüzeylerde hedeflenen alfa-heliks ikincil yapısını geçtiği görüldü. Böylece arayüzeyin varlığı molekülün yapısal faz uzayında bir popülasyon kayması yaratmış oldu. Ortalama kuvvetin potansiyelini birikim ebatının bir fonksiyonu olarak hesapladık ve deneysel çalışmalarla uyumlu olarak LK peptidinin solüsyon içinde dörtlü bir yapıda stabil kaldığını gözlemledik. Bulgularımız peptitlerde birikim, katlanma ve ayrılmanın birlikteliğinin doğasına ilişkin zorluklara vurgu yaptı. Moleküler dinamik simülasyonlarının atomistik ölçekte bu fenomenleri harekete geçiren kuvvetlerin tahlilini sağladığı ve bunların deneysel teknikleri tamamladığını göstermiş olduk.