Per-Arnt-Sim Kinaz'ın kanser moleküler patogenezindeki rolünün meme kanseri hücre hatlarında aydınlatılması

Giriş: Meme kanseri, özellikle Üçlü Negatif Meme Kanseri (ÜNMK) alt tipinde görülen yüksek heterojenite, metastaz ve tedavi direnci nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur. Hücresel enerji sensörü olarak görev yapan Per-Arnt-Sim Kinaz'ın (PASK), proliferasyon, metabolik yeniden programlanma ve metastatik progresyon süreçlerinde rol oynadığı düşünülmektedir. Bu çalışmada PASK'ın meme kanseri patogenezindeki onkojenik etkileri ve terapötik hedef potansiyeli araştırılmıştır. Materyal ve Metot: Çalışmada MDA-MB-231, MDA-MB-436, BT474, MCF-7 ve normal meme epitel hücre hattı MCF10A kullanılmıştır. PASK ekspresyonu siRNA aracılı gen susturma ve seçici PASK inhibitörleri ile baskılanmıştır. Hücre canlılığı, proliferasyon, koloni oluşumu, apoptoz, mitokondriyal membran potansiyeli ve hücre döngüsü değişimleri MTS, koloni oluşum testi, Anneksin V/PI, Kaspaz-3/7, JC-1 akış sitometrisi ve Western blot yöntemleri ile değerlendirilmiştir. Ayrıca biyoinformatik analizlerle PASK ekspresyonunun prognostik önemi incelenmiştir. Bulgular: PASK siRNA uygulaması sonrası canlılık MDA-MB 231 hücrelerinde %42,67 ± 1,53, MCF7 hücrelerinde %49,00 ± 1,00'e gerilerken (p < 0,0001), koloni oluşturma kapasitesi %14,67 ± 2,52'ye düşmüş ve apoptotik hücre oranı %26,00 ± 1,00 seviyesine yükselmiştir. PASK inhibisyonu, mitokondriyal disfonksiyonu tetikleyerek MDA-MB 231 hücrelerinde düşük membran potansiyeline sahip popülasyonu %30,67 ± 0,58'e çıkarmıştır (p < 0,0001). Moleküler düzeyde Siklin D1 ekspresyonu %10,33 ± 3,51'e düşmüş, Bcl-2 seviyeleri %21,00 ± 1,00'e gerilemiştir. Doza bağımlı analizlerde 25 nmol PASK 10 siRNA dozu, SRC ve P-SRC ekspresyonlarını sırasıyla %30,67 ± 3,06 ve %25,67 ± 6,03'e çekerek en etkili inhibitör stratejisi olarak öne çıkmıştır. Bulgular, PASK'ın meme kanserinde proliferasyon, apoptoz direnci ve metastaz süreçlerinde rol oynayan merkezi bir onkojenik düzenleyici olabileceğine işaret etmektedir. Sonuç: Bulgular, PASK'ın meme kanserinde proliferasyon, apoptozdan kaçış ve metastatik progresyon süreçlerinde merkezi bir düzenleyici olabileceğini göstermektedir. PASK'ın özellikle agresif meme kanseri alt tiplerinde prognostik biyobelirteç ve hedefe yönelik tedaviler için güçlü bir terapötik hedef olabileceği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Apoptoz, EMG, Meme Kanseri, Onkojenik Sinyalizasyon, PASK, siRNA