Philadelphia-negatif klasik kronik miyeloproliferatif neoplazilerde kanama ve trombotik komplikasyonlar: Prevelans, klinik risk faktörleri ve JAK2V617F mutasyonunun rolü

Philadelphia kromozomu negatif klasik kronik miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN), kemik iliğinde bir veya daha fazla miyeloid serinin proliferasyonu ile karakterize hematopoietik kök hücrelerin klonal hastalıklarıdır ve polisitemi vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve primer miyelofibroz (PMF) olarak sınıflandırılmaktadır. Bu hastalıklar; splenomegali, trombotik komplikasyonlar ve lösemiye dönüşüm riski gibi ortak klinik özellikler göstermektedir. Kanama ve tromboz, miyeloproliferatif neoplazilerde sık görülen komplikasyonlardır ve ciddi organ hasarı ve yüksek mortalite ile ilişkilidir. PV, hematopoietik progenitör hücrelerin neoplastik proliferasyonu nedeniyle kontrolsüz eritrosit üretimine sekonder eritrosit kitlesinin artışı ve genelde miyeloid ve megakaryositik hücre serilerinin eş zamanlı uyarımına bağlı olarak, artan lökosit ve trombosit üretimi ile karakterizedir. ET, aşırı trombosit üretimi ve buna sıklıkla eşlik eden trombotik veya hemorajik semptomlarla karakterize klonal miyeloproliferatif hastalıktır. PMF, başlıca kemik iliği fibrozisi, ekstramedüller hematopoez ve kısalmış yaşam süresi ile karakterizedir. 2005 yılında JAK2V617F mutasyonunun keşfi sonrasında PV'lı olguların %95'inden fazlasında ve ET veya PMF'li olguların yaklaşık %50-60'ından fazlasında temeldeki moleküler olay anlaşılmıştır. Bu çalışmada İstanbul Tıp Fakültesi (İTF) İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Polikliniği'nden ve Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği'nden takipli toplam 951 Ph-negatif MPN (413 ET, 358 PV, 180 PMF) tanılı olguda kanama, tromboembolik olay sıklığı ve lokalizasyonu ile kardiyovasküler risk faktörleri ve genetik mutasyonlar arasındaki ilişki, bu komplikasyonların sağkalıma etkisi ve prediktif parametreler araştırılmıştır. Çalışmaya 2016 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterlerini karşılayan 951 Ph-negatif MPN olgusu (413 ET, 358 PV, 180 PMF) dahil edilmiştir. Olguların demografik özellikleri, klinik ve laboratuar bilgilerine ek olarak OS bakılmıştır. Klinik ve laboratuar verileri içeren parametreler SPSS istatistik programına yüklenmiştir. p değeri <0.05 olan sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. PMF, ET ve PMF'de yaşam eğrileri, 'KaplanMeier' analizi kullanılarak OS'ni hesaplamak için oluşturulmuştur ve gruplar arası sağkalım oranlarının karşılaştırılması log rank testi ile yapılmıştır. Buna ek olarak PMF'de yaşam analizi, lösemi ilişkisiz sağkalımı (LFS) hesaplamak için yapılmıştır. Çalışmaya dahil edilen 951 Ph (-) MPN olgusunun 413'ü ET, 358'i PV ve 180'i PV tanılıdır. Tüm olguların 477'si erkek, 474'ü kadındır. ET'li olguların 263'ü kadın, 150'si erkek, PMF'li olguların 100'ü kadın, 80'i erkek ve PV'lı olguların 247'si erkek, 111'i kadındır. Ortalama tanı yaşı 53.25 (SS 15.37) olarak bulunmuştur. Tüm grupların %35.2'sinde (n=335) splenomegali saptanmıştır. Olguların %18.1'i (n=173) kanama, %32.7'si (n=311) tromboz ile komplike olmuştur. Her 3 tanı grubunda da arteriyel tromboz sıklığı venöz tromboza göre daha yüksek bulunmuştur. Fakat ET'li olgularda venöz tromboz oranı JAK2V617F mutasyonu taşıyanlarda taşımayan gruba göre istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek saptanmıştır (p=0.014). Total kohortta ise tromboz PV grubunda, kanama PMF grubunda anlamlı yüksek saptanmıştır (sırasıyla p=0.05; p=0.001). Ayrıca, tromboz grubunda istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek oranda erkek cinsiyet mevcuttur (p=0.005). Trombozu olan ve olmayan gruplarda, kanama komplikasyonu açısından karşılaştırıldığında ise tromboz olan grupta kanama anlamlı olarak yüksektir. (sırasıyla %23.1, %15.8; p=0.006) Çalışmamızda %70.1'inde (n=667) JAK2V617F mutasyonu pozitif saptanmıştır. ET'li olguların %61.7'sinde (n=255), PMF'li olguların %75'inde (n=135) ve PV'lı olguların ise %77.4'ünde (n=277) JAK2V617F mutasyonu pozitif saptanmıştır. Total tromboz sıklığı JAK2V617F mutasyonu pozitif olan grupta %35.4 (n=236), JAK2V617F mutasyonu negatif grupta %26.8 (n=76) olup JAK2V617F mutasyonu pozitif olan grupta istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek saptanmıştır (p=0.01). JAK2V617F mutasyonu pozitif ve negatif gruplar arasında kanama açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır (p=0.159) Toplam 21 olguya (%2.2) splenektomi uygulanmıştır. Olguların %0.9'una (n=9) AHKHN yapılmış ve bu olguların tamamının PMF tanısına sahip olduğu saptanmıştır. Tüm olguların %1.7'sinde (n=16) lösemiye transforme olmuştur. Hastaların %14.4'ü (n=137) hayatını kaybetmiştir. Her iki komplikasyon da PMF grubunda ET ve PV'ye göre anlamlı olarak daha yüksektir. (p=0.001; p=0.001) Philadelphia negatif kronik myeloproliferatif neoplazmlar (MPN) trombotik ve hemorajik komplikasyonlar ve lösemiye dönüşüm riski gibi ortak klinik özellikler göstermektedir. Kanama ve tromboz, miyeloproliferatif neoplazilerde sık görülen komplikasyonlardır ve ciddi organ hasarı ve yüksek mortalite ile ilişkilidir. Ph-negatif MPN 2005'te JAK2V617F mutasyonu tanımlandıktan sonra hastalığın patofizyolojisinde büyük gelişmeler olmuş ve bu mutasyonun keşfinden sonra 'DSÖ' tarafından tanı kriterleri revize edilmiştir. . Tromboembolik olaylar ve kanama için risk faktörleri ileri yaş, yüksek trombosit sayısı ve artmış hematokrit düzeyi kabul edilmekle birlikte, bu parametrelerin öneminin klinik çalışmalarla doğrulanmaması ve araştırma konusuyla ilgili yapılan literatür taramasında araştırmamızda planlanan geniş ölçekli hasta sayısıyla yapılan bir çalışma olmaması da bu araştırmayı gerekli hale getirmiştir. Çalışmamızda, MPN'lerin tromboz insidansının kanamaya oranla daha yüksek olduğu, bu nedenle açıklanamayan tromboz durumunda mutlaka MPN açısından araştırma yapılması gerektiği fakat kanamanın da göz ardı edilemeyeceği ortaya konulmuştur.