Co-targeting of PI3K pathway with sphingolipid metabolism constitutes a promising therapeutic strategy against advanced stage prostate cancer

Prostat kanseri, dünya genelinde erkeklerden sık teşhis edilen ikinci kanser türüdür ve kanser kaynaklı ölümlerde beşinci sırada yer alır. Bu nedenle, sürücü mutasyonların ve genomik değişimlerin tespit edilmesi hedefleyici tedavi geliştirilebilmesi için hayati önem taşımaktadır. Fosfataz ve Tensin Homoloğu (PTEN) genomik kaybı erken ve yaygın değişimler arasındadır. Ayrıca, PTEN görev kaybı metastatik ve ileri ever prostat kanserlerinde daha da yaygın görünür ki bu durum PTEN'in metastatik büyümedeki rolünü vurgulamaktadır. Bu bağlamda, bizim araştırma grubumuz PTEN kaybının prostat epiteli üzerindeki etkisini metabolik ve onkogenik sinyal yol ağları dahil olmak üzere birçok açıdan anlamaya odaklanır. Bizler bu projede erkenPTEN kaybını modellemek amacıyla neoplastik dönüşüme uğramamış prostat epitel hücrelerini kullanarak PTEN delesyonunun PI3K SINIF IA izoform bağımlılığı üzerindeki etkisini yenidendeğerlendirdik. Sonuçlarımız, PTEN kaybının hücre büyümesi ve hayatta kalımı için p110β ve p110δ izoformlarına kısmi bir bağımlılık kaymasına yol açtığını ancak p110α'nın baskın izoform olmaya devam ettiğini göstermektedir. Paralel olarak, sfingolipid metabolizmasını PTEN statüsü tarafından regüle edildiğini gösteren önceki sonuçlarımızdan yola çıkarak hedefe yönelik metabolomiks taraması gerçekleştirdik. Sonuçlarımız, taramamızda kullandığımız tüm hücre hatlarında seramit seviyelerini PTEN'in yeniden ifade ettirilmesi durumunda arttığını gösterirken sfingozin-1-fosfat (S1P) metabolitlerinin sadece androjen yoksunluğu tedavisi (ADT) direncine sahip hücrelerde PTEN'in yeniden ifade edilmesi durumunda azaldığını gösterdi. PTEN kaybına bağlı değişikliklerin birlikte hedeflenmesinin, ileri evre prostat kanserlerinin büyümesini sinerjistik biçimde baskılayabileceğini ve aynı zamanda PTEN ifadesi olan hücrelerin zarar görmeden korunabileceğini hipotez ettik. Bu amaçla hipotezimizi test etmek için p110β / p110δ ve S1PR/SPHK1'e karşı kombinasyon tedavileri geliştirdik. Sonuçlarımız, p110β veya p110δ izoformlarının S1P üretimi veya sinyal iletimiyle birlikte inhibisyonunun, PTEN eksikliği bulunan ve metastatik prostat kanser hücrelerini sinerjistik şekilde yok ettiğini ortaya koymaktadır.