Role of PLA2G2A rs11573156 C>G polymorphism in phospholipase activity and prostate cancer progression

Prostat kanseri (PCa), dünya çapında erkeklerde kansere bağlı ölümlerin en yaygın nedenidir. Günümüzde yaygın olarak kullanılan birçok tedavi yöntemi bulunmasına rağmen PCa kemoterapiye karşı direnç gösteren, yüksek metastatik özelliklere sahip ve tekrarlaması olası bir hastalıktır. Fosfolipaz A2 (PLA2), fosfogliseritlerindeki asil ester bağının hidrolizinden, bu hidroliz sonucunda oluşan yağ asitleri ve lizofosfolipidlerin sentezinden sorumludur. PLA2 enzim grubunun tanımlanmış üyelerinden biri olan sekretuvar fosfolipaz A2 grup II (PLA2G2A), hücre dışı bir enzim olarak işlev gören, salgılanan bir PLA2 formudur. PLA2G2A, güçlü inflamatuar özelliklere sahip prostaglandinlerin ve lökotrienlerin biyosentezinden sorumludur. İnflamatuar yanıtlar, tümör gelişiminin farklı aşamalarında çok önemli rol oynar. PLA2G2A, prostat kanseri de dahil olmak üzere farklı kanser türleri ile ilişkilendirilmiştir. Önceki çalışmalar, prostat kanseri hastalarında yüksek PLA2G2A serum seviyesinin tümör derecesi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. PLA2G2A serum seviyesinin yükselmesi kısmen 5'UTR gen bölgesindeki bir SNP'ye (rs11573156 C>G polimorfizmi) bağlı olabilir. Grubumuz tarafından daha önce yapılan bir çalışma, PLA2G2A geninin 5'UTR bölgesinde G aleli taşıyan hastaların, C aleli taşıyan hastalara kıyasla metastaz gelişimine 2,5 kat daha az meyilli olduğunu göstermiştir. Bu tezin amacı, metastatik PC-3 prostat kanseri hücre dizilerinde PLA2G2A'nın 5'UTR (rs11573156 C>G) polimorfizmini, CRISPR/Cas9 teknolojisini kullanarak GC genotipinden homozigot GG genotipine çevirerek modellemektir. Gen düzenlemesinin ardından GG genotipli PC-3 prostat kanseri hücre dizisinin fonksiyonel analizi yapılmıştır ve buna göre bulgularımız literatürde ilk kez homozigot G alelinin PLA2G2A ekspresyonunu yükselttiğini, inflamatuar tümör mikroçevresini taklit eden interferon-γ ve hidrojen perokside yanıt olarak G1 fazından S fazına geçişi ve PC-3 hücrelerinin proliferasyon hızını azalttığını göstermektedir.