Enriching protein-protein interaction networks with alternative conformations and accelerated filtering of dissimilar interfaces

Yapısal protein-protein etkileşimi ağlarındaki yaygın uygulama, her protein için sadece bir spesifik konformasyonu araştırmaktır. Ancak, bu yöntem farklı protein etkileşimlerine, fonksiyonlarına ve aşağı akım sinyallerine yol açabilecek yapısal değişiklikleri ihmal ettiği için kapsamlı bir temsil değildir. Bu tezde, proteinlerin alternatif konformasyonlarını inceleyen yapısal protein etkileşim ağları için yeni bir gösterim önerilmiştir. Bu gösterim, proteinlerin tüm kullanılabilir yapılarını protein veri bankasından elde etmek için bir yöntem kullanır ve bunları sekanslarına ve yapısal benzerliklerine göre kümeler. Daha sonra, her proteinin alternatif konformasyonlarını araştırır. Meme kanseri, akciğer ve beyin metastazı alt ağları oluşturularak ve proteinlerin alternatif konformasyonları ile donatılarak büyük ölçekli bir çalışma yapıldı. Protein-protein etkileşim ağı analizleri, her alt ağda önemli roller oynayan yeni genler ve hücresel yolaklar gösterdi. Proteinlerin alternatif konformasyonlarını inceleyerek kenetlenme sonuçları kapsamı %54'ten %76'ya yükseldi. Ek olarak, konformasyonel değişikliklerin spesifik etkileşimler üzerindeki etkileri gösterildi. KPNB1'in yapısal değişiklikleri, onu açık ve kapalı konformasyonlarda sırasıyla SNAI1 ve SNUPN'ye bağlanmaya yönlendirir. CXCL12'nin alternatif konformasyonlarının araştırılması, bağlanma yüzeyi üzerindeki bir nokta mutasyonunun karmaşık bir yapı olarak CXCL12 homodimerizasyonunu inhibe edebileceğini ve işlevlerini değiştirebileceğini göstermektedir. PRISM, alt ağlarda protein yerleştirme amacıyla kullanıldı. PRISM'in temel kısıtlamaları uzun çalışma süresi ve sınırlı arayüz veritabanıdır. Bu sınırlamalar esas olarak çok zaman alan protein yapısı karşılaştırma işleminden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, bu süreci hızlandırmak için, protein yüzeyi ve arayüz yapılarının 1D tanımlayıcılarını oluşturmak için yeni bir yöntem önerilmektedir. Bu yöntem, protein tanımlayıcı vektörleri oluşturmak için fazlalık içermeyen küçük protein parçalarının bir kütüphanesini ve Geometrik karma tekniğini kullanır. Sonuçlara dayanarak, bu tanımlayıcı vektörler kullanılarak binlerce arayüz karşılaştırması saniyeler içinde yapılabilir. Çok benzer olmayan arayüzlerin %70-%80'i hızla filtrelenebilir ve diğer aday benzer arayüzler bir hizalama yöntemi ile karşılaştırılabilir.