Multi-scale analysis and prediction of protein-protein interactions

Proteinler hücre içinde birbirleriyle uyumlu şekilde hareket ederler ve rolleri moleküler duzenekten sinyal iletimine kadar geniş bir alana yayılır. Bu kusursuz senkronizasyonun ardındaki mekanizma henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak, proteinlerin bağlandıkları eşlerinin ve bağlanma bölgelerinin belirlenmesi için kaydadeğer çabalar harcanmıştır, çünkü yaşayan hücrelerdeki işlerin büyük bir çoğunluğu proteinlerin etkileşimleriyle gerçekleşir. Proteinler arayüzey bölgelerinden etkileşirler ve bu bölgedeki sıcak nokta denilen bazı aminoasitler bağlanma enerjisine daha fazla katkıda bulunurlar. Sıcak noktalar ilaç hedefi olarak ve etkileşim özgünlüğü açısından önemlidir. Buna ek olarak protein etkileşimlerinin yapısal olarak modellenmesi ve bunların protein etkileşim ağlarıyla birleştirilmesi hücre fonsiyonunun anlaşılması açısından bir başka olmazsa olmazdır. Bu yüzden bu tez çalışmasının en üst seviyedeki odak noktası hangi proteinlerin etkileştiği sorusundan daha çok proteinlerin nasıl etkileştiği sorusuna yönlendirilmiştir. Bu amacla, ilk olarak protein arayüzeylerindeki sıcak noktaların tahmin edilmesi ve organizasyonuna yoğunlaşılmıştır. Burada, deneysel bilgi üzerinde %70 doğruluğa ulaşan verimli bir sıcak nokta tahmin modeli oluşturulmuş ve bu model kullanılarak HotPoint isimli bir ağ sunucusu yapılmıştır. Ayrıca, sıcak noktaların organizasyonuna karar vermek için, bunların müşterek ilişkilerini gösteren ağ-tabanlı minimum kesik ağacina dayalı bir metot geliştirilmiştir. Doğada sınırlı sayıda farklı bağlanma bölgesi motifi vardır ve yapısal olarak farklı protein çiftleri aynı bağlanma yapılarını kullanabilir. Bu esasa dayanarak, ikinci olarak protein komplekslerinin proteom seviyesinde modellenmesi için geliştirilmiş çoklu ölçekte tümleşik bir strateji gösterilmiştir. Bu çalışma, varolan yapısal bilginin bir biyolojik yolun yapısal benzerlik kullanılarak modellenmesine nasıl yardım edebileceğini göstermektedir. Buradaki örnek biyolojik yol, tümör baskılayıcı protein p53 biyolojik yoludur. En son olarak, Protein Veribankasındaki çoklu-eşe sahip olan proteinlerin veri kümesi çıkarılmıştır ve zaman kavramının protein etkileşim ağlariyla birleştirilmesi iki merkezcil protein, p53 ve Mdm2, üzerinde tahmin edilen ve bilinen etkileşimlerle gösterilmiştir.